Wiedza i doświadczenie.
Jesteśmy z Państwem od 2000 roku.

Zaloguj się, żeby rejestrować się na seminaria i zbierać punkty         >

Prenatalne uwarunkowania schorzeń wieku dorosłego

Fetal origin of adult diseases

Doc. dr hab. n. med. Anna Dobrzańska, dr n. med. Dariusz Gruszfeld, dr Justyna Czech-Kowalska, Klinika Patologii Noworodka IPCZD, kierownik kliniki: doc. dr hab. n. med. Anna Dobrzańska

Słowa kluczowe: choroby wieku dorosłego, uwarunkowanie płodowe, choroba wieńcowa, cukrzyca typu 2,
Key words: fetal origin, adulthood, diseases, coronary heart disease, type 2, diabetes


Streszczenie
Rosnąca liczba badań eksperymentalnych i klinicznych potwierdza wartość hipotezy o płodowym "pochodzeniu" szeregu chorób wieku dorosłego. Należą do nich przede wszystkim nadciśnienie tętnicze, choroba wieńcowa, cukrzyca typu 2, a prawdopodobnie również niektóre zaburzenia alergiczne, osteoporoza, nowotwory hormonozależne. Ponieważ nasza wiedza o mechanizmach wyjaśniających zjawisko trwałego, wewnątrzmacicznego "programowania" fenotypu płodu jest wciąż znikoma, dlatego trwają intensywne wieloośrodkowe badania w tym kierunku.

Abstract
A large number of experiments in a variety of species demonstrate the general validity of the hypothesis of "fetal origin of adulthood diseases" which means that adverse intrauterine environment could induce disease in later life. These diseases are hypertension, coronary heart disease, type 2 diabetes but also allergic disorders, osteoporosis, neoplasm. The mechanisms underlying this phenomenon are unknown but continuously under investigation.

Wzrost wewnątrzmaciczny płodu jest uwarunkowany czynnikami genetycznymi oraz środowiskowymi. Jest on ściśle uzależniony od poziomu insuliny oraz IGF-1 (insulinopodobnego czynnika wzrostu-1) we krwi płodu. Istnieje rosnąca liczba dowodów, że płód potrafi dostosować dynamikę swojego wzrostu do warunków środowiska zewnętrznego poprzez zmniejszenie wydzielania IGF-1 w okresach niedostatecznego pokrycia potrzeb żywieniowych. Niedożywienie matki skutkuje obniżoną ekspresją mRNA dla syntezy IGF-1 w wątrobie płodu (1).

Zahamowany wzrost wewnątrzmaciczny płodu może dotyczyć w jednakowym stopniu głowy, jak i reszty ciała (hipotrofia symetryczna). Możliwa jest też sytuacja, w której wzrost obwodu głowy odbywa się prawidłowo, przy jednoczesnym wolniejszym wzroście tułowia i kończyn (hipotrofia asymetryczna). Zachowanie prawidłowego tempa wzrostu głowy (a więc i mózgu) jest uważane za zjawisko adaptacji płodu do niekorzystnych warunków środowiska wewnątrzmacicznego, które zwiększa szanse przeżycia (podobnie jak policytemia i przyspieszone dojrzewanie płuc).

Wyniki badań naukowych przeprowadzonych wciągu ostatnich 15 lat wykazały, że choroby układu krążenia, cukrzyca typu 2 i osteoporoza mają związek z małą urodzeniową masą ciała oraz następującym później "skokiem wzrostowym". Obserwacje te doprowadziły do postawienia tezy, że wyżej wymienione patologie są wynikiem adaptacji płodu do warunków niedożywienia wewnątrzmacicznego oraz, że w sposób trwały zmieniają jego metabolizm i modulują procesy fizjologiczne. W rozwoju płodu (prawdopodobnie również we wczesnym okresie pourodzeniowym) występują pewne okresy "krytyczne", kiedy to określone warunki środowiska zewnętrznego mogą wywołać nieodwracalne zmiany mające uszkadzający wpływ np. na rozwój układu krążenia. Na tym właśnie polega hipoteza płodowego pochodzenia chorób okresu dorosłego określana także mianem "programowania płodowego". Została ona sformułowana na podstawie badań epidemiologicznych, a następnie poparta badaniami na zwierzętach. Może mieć niezwykle ważne konsekwencje w aspekcie tzw. "zdrowia publicznego".
Aby badania naukowe przełożyły się na korzyści zdrowotne potrzebujemy większej wiedzy na temat mechanizmów adaptacyjnych zarodka i płodu, identyfikacji czynników matczynych i łożyskowych, które mają wpływ na dalsze funkcjonowanie organizmu. Wymaga to połączonych wysiłków badaczy wielu dyscyplin, począwszy od genetyków, przez fizjologów i biochemików, po klinicystów i epidemiologów. Podstawą tzw. Ňprogramowania płodowegoÓ są interakcje pomiędzy genami, a środowiskiem zewnętrznym przed porodem, czyli sposób, w jaki genotyp osobniczy staje się fenotypem.

Potrzebujemy znacznie większej wiedzy o tym, w jaki sposób organizm matki i łożysko reagują na zmieniające się wciąż potrzeby płodu. Gdy uda nam się zrozumieć te mechanizmy możliwe będzie lepsze monitorowanie dobrostanu płodu, identyfikacja płodów najbardziej zagrożonych odległymi konsekwencjami, jak również terapeutyczne, celowe Ňinterwencje dietetyczneÓ.

Choroby układu krążenia
W chwili obecnej istnieją niepodważalne dowody epidemiologiczne, że osoby, których wzrost wewnątrzmaciczny był zahamowany (z małą masą urodzeniową) mają wyższe skurczowe ciśnienie tętnicze w wieku późniejszym (2). Dotyczy to zarówno okresu przedpokwitaniowego jak i wieku dorosłego. Przypuszcza się, że ujemna korelacja pomiędzy masą urodzeniową i ciśnieniem tętniczym staje się mocniejsza wraz z wiekiem osobniczym, lecz niezbędny jest dłuższy okres obserwacji na ostateczne potwierdzenie tej tezy. Słabsza korelacja występuje w przypadku ciśnienia rozkurczowego. Opóźniony wzrost wewnątrzmaciczny płodu ma więc większy wpływ na amplitudę ciśnienia niż na ciśnienie średnie krwi.

W związku z powyższym powstaje pytanie, jakie mechanizmy znajdują się u podłoża tego trwałego wpływu na ciśnienie tętnicze oraz, czy może mieć on konsekwencje na zaburzenie funkcji układu sercowo-naczyniowego. Potwierdzono częstsze występowanie choroby wieńcowej (i cukrzycy typu 2) u osób z wewnątrzmacicznym zahamowaniem wzrostu (zwłaszcza u tych, u których doszło w wieku dziecięcym do tzw. "skoku wzrostowego") (3). Nie wydaje się jednak, aby sam fakt podwyższonego ciśnienia tętniczego wystarczył do powstania choroby wieńcowej (konieczny jest zespół czynników patogennych). Obserwowane ww. badaniach zmiany ciśnienia były rzędu 2-3 mmHg na 1 kg różnicy w urodzeniowej masie ciała. Przyjmuje się więc, że zwiększone ciśnienie tętnicze nie jest tutaj elementem łańcucha przyczynowo-skutkowego zaburzeń w układzie naczyniowym, ale jedynie sygnałem szerszych zaburzeń metabolicznych w różnych narządach.

"Skok wzrostowy", czyli wyrównywanie w szybkim tempie niedoborów wzrostu lub masy ciała był zwykle uważany za pozytywne zjawisko. W świetle powyższych danych należałoby zweryfikować ten pogląd, jako że jest on częściej skojarzony z ryzykiem przewlekłych chorób wieku dorosłego, biorących swój początek w okresie płodowym. Ponieważ szybciej przebiegające procesy są bardziej wrażliwe na czynniki zewnętrzne stąd można się spodziewać zaburzeń trudnych lub niemożliwych do naprawienia w okresie późniejszym (4, 5).

Cukrzyca typu 2
Coraz więcej doniesień potwierdza istnienie negatywnej korelacji pomiędzy urodzeniową masą ciała, a ryzykiem występowania cukrzycy typu 2 (6). Związek taki obserwuje się zwłaszcza u osób z małą masą urodzeniową, wysoką dynamiką  przyrostu długości ciała w pierwszych latach życia oraz wysokim matczynym BMI (body mass index). W badaniach eksperymentalnych na zwierzętach udało się wykazać, że zaburzenia w okresie płodowym prowadzące do wewnątrzmacicznego zahamowania wzrostu dają po upływie kilku tygodni od urodzenia hiperglikemię i hiperinsulinemię poposiłkową, a w wieku późniejszym, na skutek zmniejszenia się możliwości kompensacyjnych komórek b trzustki dochodzi do obniżenia sekrecji insuliny. W ciągu 6 miesięcy u zwierząt doświadczalnych rozwijała się cukrzyca (7). Autorzy sugerują następujące, możliwe przyczyny rozwoju cukrzycy typu 2: niedostateczna sekrecja insuliny, zmniejszona proliferacja komórek b wysp trzustkowych oraz nasilona apoptoza tych komórek. Procesy te są prawdopodobnie powiązane z zaburzoną funkcją mitochondriów spowodowaną wcześniejszą niewydolnością maciczno-łożyskową.

Choroby alergiczne
U podłoża chorób immunologicznych leżą procesy zapalne, w których powstawaniu bierze udział nadmierna, nieadekwatna odpowiedź układu odpornościowego na antygeny środowiskowe. Odpowiedź typu 2 (z udziałem limfocytów Th2) prowadzi w większości przypadków do wystąpienia reakcji alergicznych w przeciwieństwie do odpowiedzi immunologicznej typu 1. Choroby alergiczne (np. astma, atopowe zapalenie skóry) są problemem coraz częstszym. Istnieje pilna potrzeba zidentyfikowania czynników je wywołujących. Czynniki występujące w okresie ciąży, gdy układ odpornościowy jest jeszcze niedojrzały mogą wpływać na późniejszy charakter odpowiedzi immunologicznej. Wielokrotnie rozważano możliwości interwencji na bardzo wczesnym etapie w rozwój tej odpowiedzi poprzez odpowiednią modyfikację matczynej diety. Wykazano, że płód rozwija własną immunologiczną odpowiedź komórkową począwszy od 22 tygodnia ciąży (8). Pomimo, że typ 2 odpowiedzi prowadzi do IgE zależnej alergii to spełnia on także ważną rolę w okresie ciąży, zabezpieczając płód przed reakcją odrzucenia obcej tkanki przez organizm matki. Stan ten znajduje się zwykle pod kontrolą matczynych hormonów płciowych. W rezultacie u noworodka, niezależnie od późniejszej predyspozycji alergicznej, przeważa 2 typ odpowiedzi, który w okresie wczesnego dzieciństwa ulega zastąpieniu przez dojrzewający typ 1 odpowiedzi immunologicznej na alergeny środowiskowe. Zmniejsza się produkcja cytokin przez Th2 (IL-4, IL-6, IL-10, IL-13) na rzecz Th1 (IFN-g). Istnieje coraz więcej dowodów, że niemowlęta skłonne do alergii wykazują zaburzenia w zakresie "przełączenia" z odpowiedzi typu 2 na typ 1 oraz upośledzoną odpowiedź typu 1 (9).

Obserwowany od ok. 20-30 lat wzrost częstości występowania alergii w krajach wysoko rozwiniętych sugeruje, że oprócz genetycznej predyspozycji ważną rolę w jej wystąpieniu odgrywają ŇwyzwalająceÓ czynniki środowiskowe. Próby ograniczenia kontaktu z alergenami pokarmowymi i wziewnymi w ciąży (badania wciąż kontynuowane) nie wykazały jak dotąd ewidentnych korzyści w postaci zredukowania częstości wszystkich objawów atopowych (10, 11). Prowadzone są również badania nad wpływem innych elementów diety matczynej na ryzyko atopii u dziecka (12). Nieprawidłowy stosunek wielonienasyconych kwasów tłuszczowych omega-6, o właściwościach pro-zapalnych, do kwasów omega-3 jak również niedobór antyoksydantów, takich jak witamina E zwiększa ryzyko atopii.

Potwierdzono również niekorzystny wpływ palenia tytoniu w okresie pre- i postnatalnym na zwiększenie ryzyka astmy u dziecka (13).
Powyższe obserwacje otwierają potencjalne pole do interwencji terapeutycznej.

Osteoporoza
Osteoporoza charakteryzuje się zmniejszoną masą kostną i upośledzoną mikroarchitekturą tkanki kostnej, które w konsekwencji prowadzą do zwiększonego ryzyka złamań. Najczęstsze miejsca złamań u dorosłych pacjentów to szyjka kości udowej, kręgi, kości przedramienia. Hipoteza zakładająca możliwość powstawania czynników ryzyka osteoporozy już w okresie prenatalnym ma podłoże w wynikach następujących badań obserwacyjnych:

• Masa ciała w okresie niemowlęcym koreluje w sposób statystycznie znamienny ze stopniem mineralizacji kośćca w wieku dorosłym.
• Masa urodzeniowa i masa ciała w wieku 12 m-cy koreluje z profilem hormonów (GH/IGF-1, oś podwzgórze-przysadka-nadnercza), które mają wpływ na budowanie masy kostnej w okresie 2 pierwszych dekad życia.
• Wysoki wzrost matki oraz niskie tempo przyrostu masy ciała dziecka zidentyfikowano jako niezależne czynniki ryzyka złamania szyjki kości udowej (14).

Wszystkie te rezultaty wskazują, że różnorodne czynniki zaburzające rozwój wewnątrzmaciczny lub wczesny pourodzeniowy mają trwały wpływ na strukturę tkanki kostnej, jej właściwości mechaniczne i metabolizm (15).

Nowotwory hormonozależne
W latach 70. badacze donieśli o zwiększonej częstości występowania adenocarcinoma pochwy u młodych kobiet, których matki otrzymywały w ciąży dietylostilbestriol (DES) (16). Ponad 10 lat temu wysunięto hipotezę o istnieniu związku przyczynowego pomiędzy ekspozycją płodu na hormony, a późniejszym zwiększonym ryzykiem niektórych nowotworów (np. raka piersi). Jednym z czynników ryzyka, który pozytywnie koreluje z częstością występowania raka piersi jest masa urodzeniowa (17). W przeciwieństwie do nadciśnienia, cukrzycy typu 2 i choroby wieńcowej ryzyko jest tym większe im wyższa urodzeniowa masa ciała. Są pewne dowody, że efekt ten ogranicza się wyłącznie do nowotworów piersi występujących u kobiet w wieku przedmenopauzalnym. Późniejszy tor wzrostu oraz np. karmienie piersią może wywierać dalszy efekt modulujący na ryzyko wystąpienia tego nowotworu.

Analiza korelacji pomiędzy masą urodzeniową a częstością występowania raka jądra wykazała zwiększone ryzyko seminoma u mężczyzn urodzonych z wysoką masą oraz non-seminoma u urodzonych z małą masą ciała (18).

Ekspozycja na niektóre czynniki wewnątrzmaciczne (prawdopodobnie głównie hormonalne) może zwiększać ryzyko groźnych nowotworów wieku dorosłego. U podstawy tego faktu leży hipoteza, że stężenia hormonów, takich jak estrogeny w okresie życia wewnątrzmacicznego są nieporównywalnie wyższe niż w późniejszych okresach życia (u płodów żeńskich 10x, u męskich 100x), dzięki czemu mogą w większym stopniu modyfikować fenotyp (wpływać na ekspresję określonych genów).

Układ hormonalny i OUN
Pomimo wielu przekonujących dowodów na znaczenie środowiska wewnątrzmacicznego w "programowaniu" przyszłego fenotypu organizmu nadal bardzo niewiele wiemy na temat mechanizmów tych zmian. Część badaczy postuluje udział hormonów steroidowych oraz osi podwzgórze-przysadka-nadnercza. Deksametazon podawany ciężarnym zwierzętom laboratoryjnym obniżał masę urodzeniową ich potomstwa, po czym obserwowano "skok wzrostowy", a następnie u dorosłych osobników cechy nadciśnienia, hiperglikemię i hiperinsulinemię (19).
U osób podlegających nadmiernej wewnątrzmacicznej ekspozycji na glikokortykoidy (np. w następstwie mutacji genu kodującego łożyskową dehydrogenazę 11b-hydroksysteroidową) obserwowano niższą masę urodzeniową, wyższy poziom kortyzolu w surowicy oraz paradoksalnie wzmożoną reakcję na hormony steroidowe w wieku późniejszym. Świadczy to o "przeprogramowaniu" osi podwzgórzowo-przysadkowo-nadnerczowej. Długofalowy efekt narażenia na wysoki poziom hormonów steroidowych we wczesnym okresie płodowym dotyczy nie tylko reakcji układu krążenia i metabolizmu, ale również ośrodkowego układu nerwowego. Nie wykazano negatywnego wpływu na rozwój mózgu i zdolności poznawcze, lecz możliwe są zaburzenia behawioralne np.: tzw. "emocjonalność", nieśmiałość, unikanie sytuacji stresowych, "internalizacja", utrudnione kontakty społeczne) (20). W "programowaniu" ośrodkowego układu nerwowego biorą udział takie struktury mózgowia jak hipokamp i ciała migdałowate, gdzie dochodzi do modulacji liczby oraz funkcji odpowiednich receptorów. Kształtowanie hormonalnej i emocjonalnnej odpowiedzi na stres nie kończy się wraz z momentem porodu, ale podlega dalszemu "programowaniu" związanemu ściśle z zachowaniami pielęgnacyjnymi matki. To zagadnienie przekracza jednak zakres omawianych w tym artykule problemów (21).

Wpływ matczynej budowy ciała na "programowanie płodowe"
Wiele dowodów wskazuje na istotne bezpośrednie znaczenie stanu odżywienia matki na "programowanie" przyszłego rozwoju dziecka. Właściwe żywienie matki jest pierwszym, lecz nie jedynym ogniwem skomplikowanego procesu dostarczenia płodowi wszystkich niezbędnych składników odżywczych stosownie do jego aktualnych potrzeb. Negatywny wpływ na ten proces może mieć:

1. Niewłaściwe odżywianie ciężarnej lub zaburzenia wchłaniania w matczynym przewodzie pokarmowym.
2. Zmniejszony przepływ łożyskowy.
3. Zaburzona czynność bariery łożyskowej w stosunku do określonych substancji.
4. Nieprawidłowa funkcja układu krążenia płodu.

W miarę wzrostu płodu zmienia się zarówno ilość jak i profil substancji niezbędnych dla jego prawidłowego rozwoju. Uzależnienie tego procesu od aktualnego, bieżącego spożycia substancji odżywczych przez ciężarną byłoby strategią bardzo ryzykowną dla dziecka, dlatego też niezbędne jest korzystanie z wcześniej istniejących matczynych "rezerw".

Jeżeli rezerwy są nieadekwatne i nadmiernie uzależnione od aktualnego spożycia, to odpowiednia suplementacja może spowodować znaczną poprawę wzrostu płodu.

W przypadku prawidłowo odżywionej populacji ciężarnych (rezerwy adekwatne i łatwe do zmobilizowania) jakiekolwiek modyfikacje diety powodują tylko ok. 5% różnice w masie ciała noworodka.

Wyższe kobiety rodzą dzieci o nieco większej masie ciała. Wzrost jest istotny zarówno z powodu lepszego komfortu "przestrzennego" płodu, ale także z powodu większych możliwości adaptacyjnych wszystkich narządów matki w sytuacji zwiększonych potrzeb metabolicznych rosnącego dziecka (22).

Mała masa ciała matki (niski BMI) przed ciążą wiąże się z mniejszą masą urodzeniową potomstwa, chociaż w części przypadków efekt ten może być zniwelowany znacznym (dynamicznym) przybytkiem masy ciała ciężarnej w kolejnych trymestrach. Świadczy to wówczas o dużych możliwościach adaptacyjnych, które zapewniają odpowiednie rezerwy dla płodu. Szczególne ryzyko gorszego wzrostu wewnątrzmacicznego płodu dotyczy kobiet niskich, z tendencją do otyłości, ponieważ jest to oznaka zaburzonej kontroli metabolicznej (niewłaściwej dystrybucji energii i składników odżywczych) (22).

Dane doświadczalne dowodzą, że stan odżywienia matki oraz jej profil hormonalny w okresie okołokoncepcyjnym może wyraźnie wpłynąć na tor wzrostu wewnątrzmacicznego jej dziecka. Utrzymywanie się szybkiego tempa wzrostu płodu w ostatnim trymestrze jest zależne od wydolności maciczno-łożyskowej. Wykazano, że dieta matki, jej budowa ciała, zawartość tkanki tłuszczowej oraz jej własne tempo wzrostu wewnątrzmacicznego korelują z możliwością zaopatrzenia rozwijającego się płodu w odpowiednie składniki odżywcze (23). Powyższe czynniki mogą "programować" fenotyp płodu także bez jednoczesnego wpływu na jego parametry antropometryczne (długość ciała, masa urodzeniowa). Wiele dzieci również w krajach wysoko rozwiniętych jest narażonych np. na większe ryzyko rozwoju przyszłej choroby niedokrwiennej serca lub cukrzycy między innymi dlatego, że ich matki są zbyt szczupłe lub spożywają niewłaściwie zbilansowaną dietę, zwłaszcza w zakresie węglowodanów, białek zwierzęcych, mikroelementów, kwasu foliowego.

Podsumowanie
Rosnąca liczba eksperymentów oraz badań klinicznych potwierdza wartość hipotezy o płodowym "pochodzeniu" szeregu chorób wieku dorosłego. Doświadczalnie wywołane u zwierząt wewnątrzmaciczne zahamowanie wzrostu płodu powoduje powstanie fenotypu, którego dalsza obserwacja potwierdza wstępną hipotezę (tendencja do nadciśnienia, oporność na insulinę, inne zaburzenia metaboliczne). Wykazano także neuroendokrynne i neurobehawioralne skutki zaburzeń środowiska wewnątrzmacicznego. Wewnątrzmaciczne zahamowanie wzrostu (mała masa urodzeniowa) nie zawszy musi towarzyszyć innym efektom "programowania płodowego".

Udowodniono, że wpływ czynników środowiska we wczesnym okresie poporodowym może dodatkowo wzmacniać (lub modulować) wcześniej "zaprogramowany" efekt.

Udało się zidentyfikować niektóre, aczkolwiek wciąż nieliczne mechanizmy odpowiedzialne za obserwowane zjawiska. W chwili obecnej trwają intensywne badania nad lepszym zrozumieniem ich fizjologicznego podłoża.
Czy istnieje jednolita teoria pozwalająca wyjaśnić tak różnorodne efekty kliniczne? Badania genetyczne m.in. nad zjawiskiem "genomic metabolic imprinting" (modyfikacji ekspresji genów przez określone czynniki metaboliczne), które uczestniczy we wczesnym programowaniu właściwości fenotypowych organizmu mogą przynieść wkrótce bardzo interesujące rezultaty.

Piśmiennictwo:
1. McMillen IC, Adams MB, Ross JT i wsp. Fetal growth restriction: adaptations and consequences. Reproduction. 2001, 122: 195-204.
2. Martyn CN, Barker DJ, Jespersen S i wsp. Growth in utero, adult blood pressure, and arterial compliance. Br Heart J 1995, 73: 116-21.
3. Barker DJ, Eriksson JG, Forsen T, Osmond C. Fetal origins of adult disease: strength effects and biological basis. Int J Epidemiol 2002, 31: 1235-9.
4. Forsen T, Eriksson JG, Tuomilehto J i wsp. Growth in utero and during childhood among women who develop coronary heart disease. BMJ 1999, 319: 1403-7.
5. Eriksson JG, Forsen T, Tuomilehto J i wsp. Catch-up growth in childhood and death from coronary heart disease. BMJ 199, 318:427-31.
6. Eriksson JG, Forsen T, Tuomilehto J i wsp. Effects of size at birth and childhood growth on the insulin resistance syndrome in elderly individuals. Diabetologia 2002, 45: 342-8.
7. Simmons RA, Templeton LJ, Gertz SJ. Intrauterine growth retardation leads to the development of type 2 diabetes in the rat. Diabetes 2001, 50: 2279-86.
8. Jones AC, Miles EA, Warner JO. Fetal peripheral blood mononuclear cell proliferative responses to mitogenic and allergenic stimuli during gestation. Pediatr Allergy Immunol 1996, 7:109-16.
9. Prescott SL, Macaubas C, Smallacombe T i wsp. Development of allergen-specific T-cell memory in atopic and normal children. Lancet 1999, 353: 196-200.
10. Zeiger RS, Heller S. The development and prediction of atopy in high-risk children: follow-up at age seven years in a prospective randomized study of combined maternal and infant food allergen avoidance. J Allergy Clin Immunol 1995, 95: 1179-90.
11. Hanrahan JP, Halonen M. Antenatal interventions in childhood asthma. Eur Resp J Suppl. 1998, 27: 46-51.
12. Mihrshahi S, Peat JK, Webb K i wsp. The childhood asthma prevention study (CAPS): design and research protocol of randomized trial for primary prevention of asthma. Control Clin Trials 2001, 22: 333-54.
13. Devereux G, Barker RN, Seaton A. Antenatal determinants of neonatal immune responses to allergens. Clin Exp Allergy 2002, 32: 43-50.
14. Cooper C, Eriksson JG, Forsen T i wsp. Maternal height, childhood growth and risk of hip fracture in later life: a longitudinal study. Osteoporos Int. 2001,12: 623-9.
15. Cooper C, Javaid MK, Taylor P i wsp. The fetal origins of osteoporotic fracture. Calcif Tissue Int. 2002 70: 391-4.
16. Herbst AL. Stilbestrol and vaginal cancer in young women. CA Cancer J Clin 1972, 22: 292-5.
17. Ahlgren M, Sorensen T, Wohlfahrt J i wsp. Birth weight and risk of breast cancer in a cohort of 106,504 women. Int J Cancer. 2003, 20: 997-1000.
18. Richiardi L, Akre O, Bellocco R, Ekbom A. Perinatal determinants of germ-cell testicular cancer in relation to histological subtypes. Br J Cancer 2002, 27: 545-50.
19. Seckl JR. Glucocorticoids, feto-placental 11 beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 2, and the early life origins of adult disease. Steroids. 1997, 62: 89-94.
20. Trautman PD, Meyer-Bahlburg HF, Postelnek J, New MI. Effects of early prenatal dexamethasone on the cognitive and behavioral development of young children: results of a pilot study. Psychoneuroendocrinology. 1995, 20: 439-49.
21. Caldji C, Tannebaum B, Sharma S i wsp. Maternal care during infancy regulates the development of neural systems mediating the expression of behavioral fearfulness in adulthood rat. Proceed Nation Acad Sci 1998, 95: 5335-5340.
22. Jackson AA. Nutrients, growth, and the development of programmed metabolic function. Adv Exp Med Biol. 2000, 478:41-55.
23. Godfrey K, Robinson S, Barker DJP i wsp. Maternal nutrition in early and late pregnancy in relation to placental and fetal growth. BMJ 1996, 312: 410-417.


powrót 

Patronowali nam