Asthma - clinical features and management
Prof. dr hab. n. med. Piotr Kuna, Klinika Pneumonologii i Alergologii IMW UM w Łodzi,
kierownik kliniki: prof. dr hab. n. med. Paweł Górski
Słowa kluczowe: astma, klinika, glikokortykosteroidy, beta-2 agoniści, leki antyleukotrienowe
Key words: asthma, clinic, glicocorticosteroids, beta-2 mimetics, antileukotriens
STRESZCZENIE
Astma jest przewlekłą chorobą zapalną oskrzeli, którą charakteryzują trzy podstawowe cechy: 1) obturacja oskrzeli odwracalna spontanicznie lub na skutek leczenia, 2) zapalenie błony śluzowej oskrzeli, które prowadzi do 3) nadreaktywności oskrzeli na różne czynniki. Obturacja oskrzeli u chorych na astmę może być wywołana przez czynniki specyficzne (alergeny), które powodują zapalenie oskrzeli co prowadzi do ich nadreaktywności, oraz czynniki niespecyficzne (wysiłek fizyczny, zimne powietrze, dym tytoniowy). Astmę oskrzelową dzielimy na astmę atopową (zewnątrzpochodną), gdzie mechanizm patogenetyczny wynika z reakcji alergenu (antygenu) z immunoglobulinami klasy E na powierzchni komórek tucznych i bazofilów. Drugą postacią astmy, jest astma oskrzelowa nieatopowa. Najważniejszymi objawami astmy są kaszel, świsty i duszność. W celu poprawnego rozpoznania zawsze należy wykonać badanie spirometryczne i próbę rozkurczową z beta-2 mimetykami. W leczeniu astmy podstawowe znaczenie ma unikanie alergenów i regularne stosowanie leków przeciwzapalnych (glikokortykosteroidów, leków-antyleukotrienowych, kromonów). Bardzo ważne jest także leczenie beta-2 agonistami szybko i długodziałającymi. W szczególnych przypadkach stosuje się leki antycholinergiczne lub kombinacje tych leków z beta-2 agonistami oraz teofilinę o przedłużonym działaniu. Nie należy także zapominać o leczeniu towarzyszących chorób alergicznych jak alergiczny nieżyt nosa. W takich przypadkach stosowane są najczęściej leki antyhistaminowe. W astmie oskrzelowej atopowej można także odczulać chorego stosując immunoterapię swoistą. Współczesne leki do leczenia astmy jeśli są stosowane umiejętnie zapewniają pełną kontrolę objawów choroby bez wywoływania objawów niepożądanych, jednak choroba musi być bardzo systematycznie leczona.
ABSTRACT
Asthma is a chronic inflammatory disease. Genetic and environmental factors contribute in development of asthma. Inflammation and remodeling both are essential mechanisms for the development of subepithelial fibrosis and smooth muscle hypertrophy leading to lowering of FEV1. Inflammatory changes in asthma are characterized by infiltration of inflammatory cells including T lymphocytes, eosinophils and neutrophils. Many different cells such as epithelial cells, mast cells, APC, fibroblasts and myofibroblasts participate in the pathomechanism of asthma. Cells are the source for cytokines and inflammatory mediators. Mediators are responsible for symptoms of asthma. The most important mediators are leukotrienes, prostaglandins, histamine, basic proteins and enzymes.
Typical symptoms of asthma are cough, wheezing and dyspnoe. Diagnosis should be based on positive reversibility test with beta-2 agonist. In the management of asthma allergen avoidance and anti-inflammatory treatment should be always considered. Recently fast and long acting beta-2 agonist was introduced with great success. Patient with asthma should be always examined closely for chronic rhinitis and treated accordingly with antihistaminic drugs. Atopic asthma can be also treated with immunotherapy. With new drugs for asthma we can achieve full control of disease symptoms without unwanted side effects.
Wstęp
Astma oskrzelowa jest jedną z najczęstszych chorób przewlekłych. W Polsce cierpi na nią co dziesiąte dziecko i co dwudziesta osoba dorosła. Niestety nadal choroba ta jest niedodiagnozowana, a tym samym źle leczona.
Jedną z przyczyn jest lekceważenie często niecharakterystycznych i zmiennych objawów astmy przez chorych i lekarzy. U podłoża choroby leży najczęściej nadwrażliwość na czynniki (alergeny) powszechnie występujące w środowisku. Należy jednak pamiętać, iż u części chorych astma może mieć inne podłoże. Początkową fazą choroby jest uczulenie się na alergeny obecne w środowisku chorego, czego wyrazem jest powstanie swoistych immunoglobulin E przeciwko tym czynnikom. Rozpoznanie astmy i ustalenie jej podłoża opieramy o badania podmiotowe, przedmiotowe, czynnościowe układu oddechowego, testy skórne, testy prowokacyjne z czynnikami podejrzewanymi o wywoływanie dolegliwości, badania laboratoryjne uwzględniające pomiar całkowitych i swoistych IgE oraz inne badania immunologiczne. Wczesne rozpoznanie astmy pozwala na wdrożenie odpowiedniego leczenia, które zapobiega postępowi choroby i jej powikłaniom. Dzięki badaniom naukowym wiedza o astmie oskrzelowej nieustannie się zwiększa i pozwala na opracowywanie coraz skuteczniejszych leków i metod leczenia. W ostatnich latach do leczenia astmy wprowadzono w Polsce leki antyleukotrienowe, długodziałające beta-2 mimetyki, kombinacje beta-2 mimetyków ze sterydami wziewnymi oraz nowe szczepionki antyalergiczne.
Klinika astmy oskrzelowej
Astma oskrzelowa jest chorobą charakteryzującą się obturacją dróg oddechowych, która jest zmienna, odwracalna i łatwo wyzwalana przez czynniki specyficzne i niespecyficzne. Powyższe cechy astmy można łatwo wykryć zwracając uwagę na typowy wywiad chorobowy, potwierdzony przez obiektywne badania i testy czynnościowe, wśród których szczególna rola przypada codziennym pomiarom szczytowego przepływu wydechowego (PEF), badaniu spirometrycznemu i testowi odwracalności z beta-2 mimetykami (1, 2, 3).
Typowy napad astmy zaczyna się zazwyczaj uczuciem ciężaru w klatce piersiowej. Następnie pojawiają się świsty przy oddychaniu i duszność, którą pacjent określa jako duszność wdechowo - wydechową. Ostry napad astmy kończy się zazwyczaj samoistnie w ciągu kilku godzin, charakterystyczne jest odksztuszenie bardzo lepkiej plwociny. Napadowi astmy bardzo często towarzyszy lub też wyprzedza go silny suchy kaszel.
Kaszel, szczególnie w nocy lub prowokowany wysiłkiem fizycznym, zimnym powietrzem, śmiechem, dymem tytoniowym można uznać w niektórych przypadkach za jedyny objaw łagodnej astmy oskrzelowej. Ma to istotne kliniczne znaczenie, gdyż ten typ kaszlu dobrze reaguje na leczenie przeciwastmatyczne. Kaszel jest następstwem odruchu wywołanego drażnieniem zakończeń nerwowych w błonie śluzowej dróg oddechowych aż do oskrzelików włącznie. W płucach stwierdzono 3 typy nerwów czuciowych zawierających receptory odpowiedzialne za odruch kaszlu. Są to wolno adaptujące się receptory na rozciąganie, szybko adaptujące się receptory na rozciąganie i niemielinowe włókna C. Nie zawsze obraz kliniczny astmy oskrzelowej jest pełny. U dzieci możemy obserwować tylko niektóre objawy np. napady suchego, męczącego kaszlu, nasilające się nocą, występujące przy wysiłku lub po kontakcie ze specyficznymi alergenami i niespecyficznymi czynnikami podrażniającymi oskrzela np. spaliny samochodowe, dym tytoniowy. W astmie oskrzelowej kaszel może kończyć napad astmy lub rozpoczynać napad astmy. Do klasycznego opisu napadu astmatycznego należy zakończenie go kaszlem i wykrztuszaniem lepkiej plwociny. Kaszel może wywoływać skurcz oskrzeli i doprowadzać do duszności.
Kaszel może być także równoważnikiem astmy oskrzelowej, czyli stanowić jedyny objaw choroby. Występuje on najczęściej w nocy. Chorzy z kaszlową postacią astmy oskrzelowej mają nadreaktywność oskrzeli. Ważne jest u nich także wykazanie zmienności dobowej PEF oraz obecności eozynofili żeby móc postawić rozpoznanie astmy oskrzelowej. W diagnostyce różnicowej przewlekłego kaszlu jako jedynego objawu choroby należy uwzględnić inne przyczyny jak: przewlekły nieżyt nosogardzieli lub zapalenie zatok ze ściekaniem wydzieliny po tylnej ścianie gardła, refluks żołądkowo-przełykowy, rak płuca przy prawidłowym Rtg klatki piersiowej, zapalenie oskrzeli i ich rozstrzenie i inne przyczyny psychogenne, niewydolność krążenia, leki itp.
Początek choroby w okresie niemowlęcym i wczesnym dzieciństwie poprzedzany jest zazwyczaj przez infekcje dróg oddechowych. Choroba na tym etapie jest często określana jako obturacyjne zapalenie oskrzeli lub astmatyczne zapalenie oskrzeli. Należy zwrócić uwagę na fakt, iż jeśli objawy ustępują po lekach przeciwastmatycznych to należy u takich dzieci stawiać rozpoznanie astmy oskrzelowej. Diagnostyka astmy staje się oczywista u dzieci w wieku 3-5 lat, kiedy zaczynają się pojawiać napady duszności, także w okresie bez infekcji. Atopowe zapalenie skóry i objawy nieżytu nosa wskazują zazwyczaj na etiologię alergiczną, która z zasady leży u podłoża astmy oskrzelowej w dzieciństwie.
Astma oskrzelowa pojawiająca się po raz pierwszy w wieku dojrzałym klasyfikowana jest często jako niealergiczna (nieatopowa, wewnątrzpochodna, idiopatyczna). Początek choroby często wiąże się z infekcją dróg oddechowych, a następnie przechodzi w stan przewlekły. Niekiedy alergiczna astma oskrzelowa może także po raz pierwszy pojawić się dopiero w wieku dojrzałym.
Cechą charakterystyczną astmy oskrzelowej jest zwiększona wrażliwość oskrzeli na czynniki wyzwalające napad astmy. Czynniki te można podzielić na wyzwalające jedynie napad duszności (skurcz mięśniówki gładkiej oskrzeli, obrzęk śluzówki, nadprodukcja śluzu) i na wyzwalające napad duszności, i jednocześnie zaostrzające przebieg choroby (nasilające zapalenie). Inhalacja zimnego powietrza, hyperwentylacja, wysiłek fizyczny, śmiech wyzwalają skurcz mięśniówki gładkiej i prowokują duszność, której można zapobiec przez inhalację beta-2 agonisty szybkodziałającego, systematyczne stosowanie leków antyleukotrienowych czy kromonów lub nedokromilu. Czynniki emocjonalne wyzwalają napad duszności poprzez hiperwentylację. Alergeny, infekcje wirusowe, szkodliwości zawodowe nie tylko wyzwalają napad duszności, lecz równocześnie zaostrzają przebieg choroby poprzez nasilenie odczynu zapalnego i wzrost nadreaktywności oskrzeli. Alergiczny nieżyt nosa i zapalenie zatok mogą także zaostrzyć przebieg astmy oskrzelowej poprzez zwiększenie nadreaktywności oskrzeli. U niektórych chorych nadwrażliwych na niesterydowe leki przeciwzapalne kwas acetylosalicylowy i inne leki z tej grupy wywołują ciężkie, zagrażające życiu napady duszności.
Palenie tytoniu i to zarówno czynne jak i bierne, podobnie jak zanieczyszczenie powietrza, a w szczególności spaliny z silników Diesla mogą prowokować napady astmy. Napady duszności u chorych na astmę oskrzelową mogą być także wyzwalane przez beta-blokery. Pacjenci mogą mówić, że są ăuczuleniÓ na wyżej wymienione niespecyficzne czynniki.
Okresowość napadów duszności jest podstawową cechą astmy oskrzelowej. Dodatkowo występuje typowa dobowa zmienność nasilenia duszności z nasileniem dolegliwości w nocy i nad ranem jako cechą charakterystyczną astmy. Większość chorych budzi się w nocy z powodu duszności, zazwyczaj między godziną trzecią i piątą. Ci pacjenci którzy się nie budzą sami w nocy, mają i tak najniższe wartości PEF we wczesnych godzinach rannych. Znaczenie nocnych napadów duszności podkreśla fakt, iż większość przypadków zgonów z powodu astmy ma miejsce we wczesnych godzinach rannych.
Klasycznym objawem w astmie oskrzelowej są świsty występujące w czasie wydłużonego wydechu. Czasem świsty słychać nawet z odległości kilku metrów, w łagodniejszych przypadkach świsty wysłuchuje się stetoskopem lub tylko podczas nasilonego wydechu czy też kaszlu. Świsty nie korelują z nasileniem obturacji oskrzeli. U ciężko chorych pacjentów z astmą, gdzie dochodzi do wybitnej hipowentylacji, tak mało powietrza przepływa przez oskrzela, że świsty stają się niesłyszalne.
U chorych na astmę w czasie napadu duszności dochodzi do znacznego zwiększenia częstości oddychania odzwierciedla to dość dobrze stopień nasilenia dolegliwości. Zawsze należy zwracać uwagę i liczyć liczbę oddechów na minutę u chorych zgłaszających duszność.
Częstość akcji serca i tętna na obwodzie zwiększa się w zależności od nasilenia dolegliwości. Częstość tętna zazwyczaj przekracza 110/minutę w czasie napadu duszności może ono wzrastać jeszcze bardziej pod wpływem zażywanych beta-mimetyków i teofiliny.
Zmęczenie jest wyraźnie dostrzegalne u chorych cierpiących z powodu astmy szczególnie, gdy dolegliwości występują w nocy i chory nie może spać z powodu duszności przez kilka dni.
Duszność często jest przyczyną zdenerwowania i nadmiernej pobudliwości pacjentów. Nie wolno w takich przypadkach podawać chorym leków uspokajających. Przede wszystkim należy zwalczać dolegliwości. Zaburzenia orientacji i utrata przytomności są zazwyczaj rezultatem ciężkiego niedotlenienia.
Sinica w astmie w przeciwieństwie do chorych z przewlekłym skurczowym zapaleniem oskrzeli występuje w krańcowym stadium choroby i jest objawem niewydolności oddechowej i stanu zagrożenia życia.
W astmie oskrzelowej podobnie jak w innych chorobach alergicznych, dobrze zebrany wywiad stanowi podstawę rozpoznania. Powinien on zostać uzupełniony o badanie przedmiotowe, spirometryczne, test odwracalności obturacji oskrzeli i dokładne badania alergologiczne, których celem jest zdefiniowanie przyczyny astmy oskrzelowej, podstawowe zasady diagnostyki astmy przedstawiono w tabeli I.
Badania laboratoryjne
Eozynofilia we krwi obwodowej może być pomocna w różnicowaniu pomiędzy astmą oskrzelową a przewlekłym zapaleniem oskrzeli i rozedmą płuc. Aczkolwiek prawidłowa liczba eozynofilów we krwi obwodowej występuje u 50% chorych na astmę. Bezwzględna liczba eozynofilów we krwi obwodowej odzwierciedla z grubsza ciężkość astmy i to zarówno alergicznej jak i niealergicznej. Należy pamiętać, iż doustne kortykosteroidy a w mniejszym stopniu inhalacyjne, a także doustne leki antyleukotrienowe obniżają liczbą eozynofilów.
Odsetek eozynofilów w plwocinie przekraczający 20% całkowitej liczby leukocytów może być obecny u chorych na astmę nawet jeśli liczba eozynofilów we krwi obwodowej jest prawidłowa. Eozynofilia w plwocinie często jest skojarzona z tak zwanymi kryształkami Charcot-Leydena mającymi wygląd błyszczących rombów o średnicy 3-4x większej od średnicy krwinki czerwonej, powstają one z zawartości ziarnistości eozynofilów. W plwocinie chorych na astmę występują także wężownice Curschmanna, są to szarobiałe nitki śluzu długości 0.5-1.0 cm spiralnie skręcone.
Testy skórne wykonywane są celem wykrycia na jakie alergeny chory może być uczulony. Dodatni wynik testu skórnego nie świadczy o astmie oskrzelowej, ani nawet nie świadczy o obecności alergii. Zawsze współistnieć muszą objawy kliniczne. Uzyskanie ujemnych wyników testów skórnych nie wyklucza alergii drzewa oskrzelowego. Wiadomo, że około 30% całej populacji ma dodatnie testy skórne na różne alergeny, z czego tylko u 1/4 obserwuje się objawy kliniczne astmy oskrzelowej. Oceniając reakcje skórne, należy brać pod uwagę tylko wielkość powstałego bąbla pokrzywkowego, ponieważ tylko bąbel jest wynikiem reakcji natychmiastowej. Powstałe wokół bąbla zaczerwienienie jest wynikiem reakcji neurogennej, zależnej od znajdujących się w skórze zakończeń nerwowych. Jako znaczące diagnostycznie należy przyjmować reakcje skórne o średnicy bąbla nie mniejszej od 3.0 mm oraz reakcje równe lub większe od reakcji na płyn kontroli dodatniej (histamina, kodeina).
Prawidłowy poziom IgE w surowicy krwi nie wyklucza alergii ani astmy oskrzelowej. Poziom IgE nie koreluje także z objawami chorobowymi ani z liczbą alergenów na które jest uczulony chory. Zatem badanie całkowitego IgE u chorych na astmę oskrzelową nie jest badaniem które wnosi istotne informacje pomocne w diagnostyce i różnicowaniu choroby.
Obecność swoistych IgE potwierdza uczulenie na specyficzne alergeny ale nie świadczy o chorobie. Nie ma związku między stężeniem specyficznych IgE a nasileniem dolegliwości. Pomiar specyficznych IgE jest pomocne u pacjentów z nasilonymi zmianami skórnymi lub znacznym dermatografizmem, gdy nie można na wymagany okres czasu odstawić leków antyhistaminowych, diagnostyka alergii u niemowląt i małych dzieci (niska reaktywność skóry, trudności w interpretacji wyników testów skórnych), w przypadku wywiadu wskazującego na ewidentne uczulenie na pokarmy, gdy istnieją rozbieżności między danymi z wywiadu, objawami klinicznymi a wynikami testów skórnych.
Badanie radiologiczne klatki piersiowej u chorych na astmę w okresie bezobjawowym nie wykazuje zazwyczaj żadnych odchyleń od stanu prawidłowego. Powinno być wykonane celem wykluczenia innych chorób układu oddechowego. W zaostrzeniach astmy oskrzelowej Rtg klatki piersiowej jest konieczny celem diagnostyki powikłań jak zapalenie płuc, niedodma, odma.
W ciężkich postaciach astmy oskrzelowej i w napadach duszności bardzo ważny jest pomiar ciśnienia parcjalnego tlenu i dwutlenku węgla we krwi tętniczej. Badanie gazometryczne jest niezbędne do oceny wydolności układu oddechowego i do podjęcia decyzji odnośnie sztucznej wentylacji chorego.
Badania czynnościowe układu oddechowego
Chorzy na astmę oskrzelową zazwyczaj nie potrafią ocenić prawidłowo swego stanu, dzieje się tak zazwyczaj w przypadku obecności procesu przewlekłego o miernym nasileniu. Również ocena przez lekarza takich objawów jak duszność czy obecność świstów może nie być precyzyjna. Pomiar parametrów czynnościowych pozwala bezpośrednio określić stopień obturacji dróg oddechowych, a określenie dobowej zmienności pozwala pośrednio wnioskować o reaktywności oskrzeli. Określanie wartości natężonej objętości wydechowej w pierwszej sekundzie wydechu FEV1 (oraz objętości życiowej VC) i PEF znalazły powszechne zastosowanie w diagnostyce i monitorowaniu przebiegu astmy oskrzelowej. Oba te pomiary opierają się na zasadzie powiązania szerokości dróg oddechowych z właściwościami elastycznymi otaczających drogi oddechowe tkanek.
Pomiar FEV1 oraz VC przy pomocy spirometru dokonuje się podczas nasilonego wydechu. Pomiar ten jest powtarzalny, ale zależny od wysiłku, tym samym bardzo ważne jest prawidłowe poinstruowanie chorego na temat sposobu wykonania pomiaru oraz dobra współpraca chorego w trakcie badania. Zazwyczaj wykonuje się 2-3 próby biorąc zawsze najwyższe osiągnięte wartości. Pomiary te tracą swą wartość przy FEV1 poniżej 1 litra. Wartości należne określone zostały w oparciu o wiek, płeć i wzrost chorego na podstawie licznych badań prowadzonych na całym świecie. Wiele schorzeń może zmniejszyć wartość FEV1, nie powodując wcale zmniejszonych przepływów przez drogi oddechowe, dlatego użytecznym parametrem pomiarowym jest stosunek FEV1/VC. Ograniczenie przepływu przez drogi oddechowe powoduje spadek tego wskaźnika do poniżej 75%, natomiast u dzieci do poniżej 85%.
Ze względu na odwracalność obturacji oskrzeli w astmie cenna diagnostycznie, a zarazem prosta w wykonaniu, jest próba rozkurczowa z beta-2 mimetykiem. Test ten polega na ocenie drożności oskrzeli poprzez pomiar PEF lub FEV1 przed i po podaniu wziewnego leku rozkurczającego oskrzela. Wzrost wartości PEF o ponad 20% lub FEV1 o ponad 15% po 10-15 minutach od podania 2 wdechów np. salbutamolu uważany jest powszechnie za znamienny i potwierdza odwracalność obturacji oskrzeli.
Testy prowokacji oskrzelowej należą do najczulszych metod badania czynnościowego oskrzeli. Pozwalają one na wykrywanie nadreaktywności oskrzeli na wiele alergenów jak i czynników nieswoistych. Zwiększona wrażliwość oskrzeli objawiająca się ich skurczem na różnorodne bodźce (swoiste i nieswoiste) jest wspólną cechą obserwowaną u dzieci z różnymi postaciami astmy oskrzelowej. Testy prowokacji oskrzelowej polegają na kontrolowanym dawkowaniu substancji będącej bodźcem do skurczu oskrzeli i jednoczesnym pomiarze stopnia obturacji za pomocą badań czynnościowych układu oddechowego. Najpopularniejsze są testy pomiaru nieswoistej nadreaktywności oskrzeli na podawaną wziewnie histaminę lub metacholinę.
Testy prowokacji swoistej wykonywane są z alergenami wziewnymi, które podejrzewamy o wywoływanie objawów klinicznych. Ze względu na możliwość dekompensacji astmy oskrzelowej, a także złożoność metody badania są one wykonywane jedynie w wyspecjalizowanych ośrodkach. Wskazania do ich wykonania to przede wszystkim:
- pomoc w diagnostyce nietypowych postaci astmy
- celem wyjaśnienia rozbieżności pomiędzy wywiadem a wynikami badań dodatkowych
- ustalenie rzeczywistego uczulenia przy podejmowaniu decyzji odnośnie zastosowania immunoterapii
- w diagnostyce przewlekłego kaszlu
- w przypadkach obniżonej tolerancji wysiłku przy współistniejących dodatnich testach skórnych
Dodatni wynik testu prowokacyjnego nie jest jednak jednoznaczny z rozpoznaniem astmy oskrzelowej.
Diagnostyka różnicowa
W rozpoznawaniu astmy oskrzelowej można natknąć się na wiele trudności diagnostycznych, dotyczy to szczególnie astmy oskrzelowej u dzieci. Nie zawsze mamy klasyczne objawy astmy jak kaszel, napady duszności i świszczący oddech. W takich przypadkach przed postawieniem rozpoznania astmy należy zawsze wykluczyć istnienie innych chorób, których obraz kliniczny może być zbliżony do obrazu klinicznego astmy oskrzelowej. W przypadkach niejednoznacznych należy poszerzyć diagnostykę o inne badania układu oddechowego, choroby z którymi należy różnicować astmę przedstawiono w tabeli II.
We wszystkich przypadkach wątpliwych lekarza obowiązuje przeprowadzenie badań dodatkowych mających na celu sprawdzenie czy przyczyną dolegliwości nie jest jedna z powyżej wymienionych chorób, a nie astma oskrzelowa.
Ogólne zalecenia odnośnie leczenia astmy oskrzelowej
W zależności od stopnia nasilenia objawów chorobowych, częstości napadów duszności i zmian wartości spirometrycznych astmę dzielimy na sporadyczną, przewlekłą lekką, przewlekłą umiarkowaną i przewlekłą ciężką. Leki stosowane w leczeniu powyższych postaci astmy przedstawiono w tabeli numer III. Astma sporadyczna wymaga tylko doraźnego podawania beta-2 mimetyków szybkodziałających (preparaty salbutamolu, formoterolu, fenoterolu i terbutaliny), ale zaostrzenia choroby leczymy tak jak astmę przewlekłą. W związku z coraz lepszym zrozumieniem roli zapalenia w patogenezie astmy, w chwili obecnej zaleca się leczenie astmy przewlekłej kombinacjami leków o działaniu przeciwzapalnym i rozkurczającym mięśnie gładkie oskrzeli. Do grupy leków o działaniu przeciwzapalnym stosowanych w astmie zaliczamy przede wszystkim glikokortykosteroidy wziewne (budesonide, flutikazon, beklometazon, mometazon), słabsze działanie przeciwzapalne wykazują doustne leki antyleukotrienowe (montelukast i zafirlukast) oraz podawane wziewnie nedokromil sodu i kromoglikan sodu.
Ostatnio wykazano w badaniach in vivo, iż słabe działanie przeciwzapalne mają także doustne preparaty teofiliny i formoterol stosowane wziewnie (4, 5). Te dwa ostatnie preparaty traktowano wcześniej jako typowe leki rozkurczowe stosowane do objawowego leczenia astmy, choć ich działanie przeciwzapalne w warunkach in vitro znane jest już od kilku lat. Do najważniejszych leków objawowych stosowanych w przewlekłym leczeniu astmy należą beta-2 agoniści przede wszystkim preparaty długodziałające (formoterol i salmeterol), które należy bezwzględnie łączyć ze sterydami wziewnymi. Pozostałe preparaty beta-2 agonistów (salbutamol, fenoterol, terbutalina) działają szybko i krótko, i nie powinny być obecnie stosowane w przewlekłym leczeniu, tylko doraźnie do przerwania napadu duszności. Inne leki objawowe to cholinolityki (bromek ipratropium) i ksantyny (aminophyllina i theophyllina), stosuje się jako leczenie wspomagające, u niektórych chorych na astmę ze szczególnymi wskazaniami oraz u chorych nie tolerujących innych leków. Beta-2 mimetyki dzielimy na 1) szybko i krótkodziałające (salbutamol, fenoterol i terbutalinę); 2) szybko i długodziałające (formoterol); 3) wolno i długodziałające (salmeterol). Należy pamiętać, że leki antyleukotrienowe oprócz właściwości przeciwzapalnych działają także rozkurczowo na mięśnie gładkie oskrzeli. Dobierając optymalny zestaw leków do leczenia astmy należy pamiętać jakie są najważniejsze cele tego leczenia:
1. Całkowite ustąpienie lub maksymalne opanowanie objawów astmy.
2. Przywrócenie prawidłowej czynności płuc.
3. Zapobieganie zaostrzeniom choroby.
4. Zapobieganie pogarszaniu czynności płuc i rozwojowi utrwalonych zmian obturacyjnych.
5. Osiągnięcie powyższych celów przy pomocy jak najmniejszej ilości leków podawanych 1 lub 2 razy dziennie.
6. Utrzymanie dobowej zmienność PEF poniżej 20%.
7. Nieograniczona aktywność życiowa.
8. Unikanie lub maksymalne ograniczenie objawów niepożądanych spowodowanych stosowanymi lekami.
Powyższe cele powinny być osiągnięte w każdej postaci klinicznej astmy oskrzelowej. Astma oskrzelowa jest chorobą przewlekłą i zazwyczaj trwa całe życie. Zatem bezpieczeństwo stosowanego leczenia i unikanie objawów niepożądanych nabiera wyjątkowego znaczenia przy rozważaniach dotyczących wyboru rodzaju terapii. Wspomniano wcześniej, że w astmie sporadycznej zalecane jest jedynie leczenie krótkodziałającymi beta-2 mimetykami, nie wszyscy eksperci leczący astmę akceptują ten pogląd. Wiadomo, że nawet w tej postaci astmy stwierdza się w oskrzelach zmiany zapalne charakterystyczne dla cięższych postaci astmy. Sugeruje, to że od początku rozpoznania astmy powinien być stosowany lek przeciwzapalny, ale zasady leczenia wydawane przez towarzystwa lekarskie nie uwzględniają jeszcze tych najnowszych odkryć. W astmie łagodnej o przebiegu przewlekłym bez wątpienia istnieją wskazania do stosowania leków przeciwzapalnych, u tych chorych należy zastosować niską dawkę sterydu wziewnego (50-200 mikrogramów na dobę) i beta-2 agonistę szybkodziałającego. W wybranych przypadkach (objawy niepożądane po sterydach, brak zgody chorego na leczenie sterydami itp.) lek antyleukotrienowy doustnie lub nedokromil sodu wziewnie i doraźnie szybkodziałającego beta-2 agonistę (formoterol, salbutamol, terbutalinę, fenoterol).
Wymienione dwie grupy chorych na astmę stanowią ponad 60% chorych. Zatem większość chorych na astmę powinna na stałe stosować jeden z leków przeciwzapalnych i taka forma leczenia jest zazwyczaj wystarczająca poza okresami zaostrzeń. W cięższych postaciach astmy zaleca się obecnie stosowanie coraz to wyższych dawek sterydów wziewnych i/lub dodanie beta-2 mimetyków o szybkim i długim czasie działania jak formoterol czy o wolnym i długim czasie działania jak salmeterol, leku antyleukotrienowego oraz ewentualnie teofiliny lub lek antycholinergiczny.
Leki antyleukotrienowe
Korzystne działanie leków antyleukotrienowych w astmie związane jest z ich właściwościami rozkurczającymi mięśnie gładkie oskrzeli, zmniejszaniem obrzęku błony śluzowej oskrzeli i blokowaniem napływu eozynofilów do błony śluzowej oskrzeli. Leki antyleukotrienowe stosowane przewlekle zmniejszają nadreaktywności oskrzeli. Posiadają także właściwości przeciwzapalne takie jak: zmniejszanie eozynofilii we krwi obwodowej, zmniejszanie napływu komórek zapalnych, w szczególności eozynofilów i bazofilów, do dróg oddechowych po prowokacji alergenem, zmniejszanie produkcji GM-CSF, IL-3 i IL-4 przez jednojądrowe komórki krwi obwodowej, odwracanie hamującego wpływu leukotrienów na apoptozę eozynofilów. W Polsce dostępne są dwa leki antyleukotrienowe zfirlukast i montelukast, oba stosowane są doustnie, dwa razy dziennie zafirlukast i raz dziennie montelukast. Najczęściej zgłaszane objawy niepożądane w trakcie leczenia tymi lekami to ból głowy, zapalenie gardła, objawy dyspeptyczne. Częstość występowania tych objawów nie różni się od grupy placebo. Zatem oba dostępne w Polsce leki antyleukotrienowe nie powodują objawów niepożądanych. Stanowi to wielką zaletę tych leków w sytuacji kiedy leczenie astmy oskrzelowej i innych chorób alergicznych zazwyczaj trwa całe życie. Montelukast w Stanach Zjednoczonych jest zarejestrowany przez FDA do leczenia astmy oskrzelowej od 2. roku życia, a także do leczenia alergicznego zapalenia błony śluzowej nosa.
Montelukast, zmniejsza reakcję oskrzeli na prowokację zimnym powietrzem lub wysiłkiem (także prowadzący do ochłodzenia dróg oddechowych). Montelukast zabezpiecza przed wystąpieniem astmy indukowanej wysiłkiem. Preparat w dawce 10 mg dziennie przez 12 tygodni hamował powysiłkowy spadek FEV1 u chorych na astmę oraz istotnie skracał czas normalizacji FEV1 po wysiłku, w porównaniu z placebo (6). W niedawno opublikowanej pracy Villaran i wsp. porównali skuteczność Montelukastu i Salmeterolu w zapobieganiu powysiłkowemu skurczowi oskrzeli. Badacze poddali próbie 197 chorych na astmę, jedna grupa otrzymywała Montelukast raz dziennie 10 mg, druga grupa Salmeterol dwa razy dziennie 50 mikrogramów. Badanie trwało osiem tygodni. Wszyscy badani poddani zostali 5 razy testowi wysiłkowemu, dwukrotnie przed włączeniem badanych leków i 3 razy w trakcie leczenia, po 3 dniach podawania leków, po 4 i 8 tygodniach leczenia. Test wysiłkowy przeprowadzany był w 20-24 godziny od podania ostatniej dawki Montelukastu i w 8-12 godzin od ostatniej dawki Salmeterolu. Wiadomo z wcześniejszych prac, iż beta-2 mimetyki, do których należy salmeterol, uznawane są za najsilniejsze z leków stosowanych w zapobieganiu powysiłkowemu skurczowi oskrzeli u chorych na astmę. Prezentowane badanie wykazało jednak, iż Montelukast jest znacznie skuteczniejszym lekiem od Salmeterolu w zapobieganiu powysiłkowej duszności, znacznie skraca czas powrotu FEV1 do wartości wyjściowej oraz powoduje mniej objawów niepożądanych (7). Badania Villarana mają bardzo ważne znaczenie, wskazują bowiem, iż należy zmienić nasze dotychczasowe postępowanie u chorych na astmę, którzy mają powysiłkowy skurcz oskrzeli. W obserwacjach wieloośrodkowych obejmujących pacjentów cierpiących na astmę umiarkowaną, łagodną i nawet ciężką wykazano korzyści wynikające z włączenia do terapii montelukastu. Spadło zużycie beta-2 mimetyków i liczba zaostrzeń astmy, znacznej poprawie ulega jakość życia chorych na astmę. Autorzy podkreślają też łatwość przyjmowania tego doustnego preparatu w porównaniu z lekami wziewnymi. Jest to szczególnie ważne w leczeniu osób starszych lub dzieci, które mają kłopoty z opanowaniem techniki inhalowania leków. Zastosowanie antagonistów receptora Cys-LT1 może być szczególnie korzystne u chorych wymagających leczenia sterydami.
Ostatnio wykazano na grupie 226 chorych na przewlekłą astmę, leczonych wysokimi dawkami sterydów wziewnych, możliwość redukcji dawki sterydów o 47% po dołączeniu do leczenia montelukastu. Niewątpliwie leki antyleukotrienowe mają znaczną przewagę nad kromoglikanem sodu w leczeniu łagodnej i umiarkowanej postaci astmy u dzieci, co zostało udowodnione w pracy opublikowanej przez Volovitza (8).
Bardzo wiele do przyszłego leczenia astmy wnoszą ostatnie prace o przeciwzapalnym działaniu montelukastu stosowanego w formie monoterapii w leczeniu astmy dziecięcej, interesująca jest szczególnie obserwacja wskazująca na spadek nadreaktywności oskrzeli, obniżenie liczby eozynofilów we krwi obwodowej i plwocinie, spadek wytwarzania cytokin stymulujących rozwój zapalenia alergicznego i zmniejszenie stężenia cząsteczek adhezyjnych we krwi obwodowej (9). Bardzo ważne znaczenie mają także badania, w których wykazano zahamowanie przez montelukast procesu remodelingu dróg oddechowych pod wpływem stymulacji alergenem (10).
Beta-2 mimetyki o przedłużonym działaniu
W latach 70. i 80. zsyntetyzowano długo działające b-2 mimetyki salmeterol i formoterol. Długi czas działania tych leków wynika z ich budowy. Działanie obu leków utrzymuje się powyżej 12 godzin. Ma to duże znaczenie dla pacjenta, ponieważ lek wystarczy przyjmować dwa razy dziennie. Długi czas działania implikuje poszerzone wskazania do stosowania tej grupy leków. Między formoterolem, a salmeterolem istnieją pewne różnice. Formoterol działa znacznie szybciej - początek działania jest równie szybki jak salbutamolu, można go więc używać do przerywania napadów duszności. Długość działania obu leków jest podobna (11, 12, 13). Chociaż czas działania salmeterolu jest dłuższy niż salbutamolu, to jednak początek jego działania następuje wolniej, co czyni go lekiem nieodpowiednim dla potrzeb doraźnego leczenia napadów astmy. U pacjentów z astmą oskrzelową, których poddano próbie prowokacyjnej z metacholiną, czas powrotu do wartości wyjściowych natężonej objętości wydechowej w pierwszej sekundzie wydechu (FEV1) jest znamiennie dłuższy dla salmeterolu niż dla formoterolu, czy szybko ale krótkodziałających b-2 mimetyków salbutamolu i albuterolu. Formoterol wykazuje większą siłę działania niż salmeterol, ponieważ jest pełnym agonistą receptora b-2, a salmeterol tylko częściowym. U pacjentów leczonych salmeterolem przekraczanie dawki 2x50 mikrogramów nie wywołuje klinicznie istotnego wzrostu FEV1 tymczasem przy formoterolu istnieje wyraźny związek między dawką leku a stopniem rozkurczu oskrzeli. Zwiększanie dawki formoterolu powyżej przeciętnej dawki 9 mikrogramów prowadzi u większości chorych do dalszego klinicznie wyraźnego wzrostu FEV1 (14). W Polsce dostępne są dwa preparaty formoterolu:
Foradil i Oxis turbuhaler oraz jeden preparat salmeterolu: Serevent.
Obecne badania nad tymi lekami skupiają się na ocenie występowania tachyfilaksji lub tolerancji na leki związanej z ich regularnym stosowaniem, a także na kojarzeniu b-2 mimetyków długo działających z innymi lekami, głównie glikokortykosteroidami wziewnymi. W leczeniu astmy najlepsze efekty terapeutyczne daje polipragmazja. Wiadomo, iż regularne stosowanie b-2 mimetyków prowadzi do tachyfilaksji. Zjawisko to obserwowano w odniesieniu do leków krótko działających. Czy problem ten dotyczy również leków o przedłużonym działaniu? Jednym z mechanizmów tachyfilaksji jest zmniejszenie liczebności-gęstości receptora b-adrenergicznego. Po 90-dniowej kuracji formoterolem 2 x 24 µg nie stwierdzono zmiany gęstości receptora na makrofagach pobranych z krwi chorych na astmę (15). Są natomiast dane na to, iż istnieje tachyfilaksja na protekcyjne działanie b-2 mimetyków długo działających w stosunku do skurczu oskrzeli po prowokacji metacholiną (PD20). Protekcyjne działanie salmeterolu jest największe po pierwszej pojedynczej dawce leku. W trakcie 4-miesięcznego leczenia spadło ono znacząco i utrzymywało się potem na stałym poziomie (16). W ostatnich kilku latach ukazało się szereg prac wskazujących na szczególnie korzystny profil leczniczy formoterolu. Okazało się, że lek ten stosowany na żądanie do przerywania napadów duszności w porównaniu z tradycyjnymi krótkodziałającymi beta-2 mimetykami powoduje zmniejszenie liczby zaostrzeń astmy o 40%, zmniejszenie zużycia beta-2 mimetyku i poprawia jakość życia chorych (17). W innych badaniach wykazano, iż formoterol w warunkach in vivo hamuje degranulację komórek tucznych i w ten sposób zmniejsza zapalenie w drogach oddechowych (18). Małolepszy i wsp. zastosowali wysokie dawki formoterolu (90 mikrogramów) w leczeniu stanu astmatycznego i uzyskali tak samo wysoką skutecznść jak w przypadku standardowego leczenia, ale znacznie lepszy profil bezpieczeństwa wyrażający się mniejszym spadkiem poziomu potasu w surowicy krwi i wolniejszą czynnością serca (19). Ta ostatnia praca wzmacnia argumenty przeciwko stosowaniu beta-2 mimetyków starej generacji jak salbutamol, które mogą powodować narastanie zmian zapalnych w oskrzelach, zwiększać nadreaktywność oskrzeli i być jedną z głównych przyczyn przerostu komórek kubkowych co prowadzi do nadmiernej produkcji śluzu cechy charakterystycznej dla POChP i dla długotrwającej astmy (20).
Jeśli wyniki tych przełomowych obserwacji uzyskają dalsze wsparcie w wynikach badań będziemy musieli jak najszybciej zrezygnować z naszych przyzwyczajeń, a zacząć stosować leki, które mają wyraźnie lepszy profil bezpieczeństwa i efekt przeciwzapalny.
Sterydy wziewne i ich połączenia z innymi lekami w leczeniu astmy
Z obowiązującej obecnie definicji astmy oskrzelowej jednoznacznie wynika, iż jest to przewlekła choroba zapalna dróg oddechowych. Takie rozumienie tej choroby ma istotne implikacje terapeutyczne. Współczesne leczenie astmy musi zawierać systematyczne stosowanie leków przeciwzapalnych. Tylko leki przeciwzapalne zmniejszają nadreaktywność oskrzeli, a tym samym wrażliwość oskrzeli na specyficzne i niespecyficzne czynniki wywołujące dolegliwości astmatyczne. W chwili obecnej wiodącymi lekami przeciwzapalnymi o ugruntowanej skuteczności w leczeniu astmy są glikokortykosteroidy.
Truizmem jest przypominanie, iż w przypadku większości leków wraz ze wzrostem dawki wzrasta skuteczność leczenia, ale tak samo, a może nawet szybciej rośnie ryzyko pojawienia się objawów ubocznych. Uwaga ta dotyczy w szczególności dwóch grup leków sterydów i beta-2 agonistów. Po przekroczeniu maksymalnej skutecznej dawki leku dalsze zwiększanie dawki nie ma już żadnego dalszego efektu terapeutycznego, a jedynie wywołuje coraz poważniejsze działania niepożądane. Kiedy mówimy o bezpiecznym łączeniu leków, myślimy przede wszystkim o stosowaniu równocześnie dwóch lub więcej leków w takich dawkach, w których nie dają jeszcze skutków ubocznych, a już wykazują pożądane działanie kliniczne? Leki te powinny działać za pośrednictwem odmiennych mechanizmów i istotne jest, aby miały działanie synergistyczne a nie jedynie sumujące się. Astma oskrzelowa jest chorobą przewlekłą i zazwyczaj trwa całe życie. Zatem bezpieczeństwo stosowanego leczenia i unikanie objawów niepożądanych nabiera wyjątkowego znaczenia przy rozważaniach dotyczących wyboru rodzaju terapii. Jeśli dawka sterydu, którą stosujemy u chorego jest bardzo wysoka i pojawiają się objawy niepożądane, należy zawsze rozważyć terapię dwoma lekami o działaniu uzupełniającym się, w świetle obecnej wiedzy powinny być to sterydy wziewne i beta-2 agoniści. Ostatnio pojawiło się wiele dobrze udokumentowanych badań klinicznych wskazujących na duże korzyści łączenia dwóch leków o działaniu przeciwzapalnym. Wykazano, że połączenie leków antyleukotrienowych ze sterydami wziewnymi, czy też dodanie leku antyleukotrienowego do sterydu wziewnego daje lepsze wyniki leczenia, niż podwajanie dawki sterydu.
Wynika to z różnych mechanizmów działania przeciwzapalnego tych dwóch grup leków.
W chwili obecnej najwięcej prac poświęcono stosowaniu sterydów wziewnych w połączeniu z beta-2 agonistami o przedłużonym działaniu. Przełomową i świetnie udokumentowaną pracę na ten temat opublikował w 1997 roku Pauwels i wsp. (21). Autorzy u chorych na astmę stosowali 200 i 800 mikrogramów budesonidu podawanego wziewnie z turbuhalera, do którego dołączali placebo lub formoterol podawany 2 razy dziennie także z turbuhalera. Badanie przeprowadzono na grupie 852 chorych na astmę, ukończyło badanie 694 chorych.
Oceniano częstość łagodnych i ciężkich zaostrzeń astmy, czynność układu oddechowego (PEF i FEV1). W dalszych badaniach oceniono także jakość życia tych chorych. Wykazano, że dodanie formoterolu do niskiej dawki wziewnego sterydu przynosi większą poprawę przebiegu choroby niż zwiększanie dawki sterydu wziewnego (21, 22). Nie dotyczyło to jednak wszystkich badanych parametrów. Ciężkie zaostrzenia astmy występowały znacznie rzadziej w grupie biorącej wyższą dawkę sterydu wziewnego.
Wśród lekarzy i pacjentów spotyka się znaczną grupę osób nastawionych sceptycznie lub negatywnie do leczenia sterydami wziewnymi. Należy z całą stanowczością stwierdzić, że nie istnieją żadne przesłanki merytoryczne, które uzasadniają takie stanowisko. Nowoczesne sterydy wziewne takie jak: budezonid, flutikazon czy mometazon lub ciklezonid są nadzwyczaj bezpieczne. Teoretycznie wziewne kortykosteroidy mogą mieć podobne ogólnoustrojowe efekty uboczne jak sterydy doustne, jednak o zdecydowanie mniejszym nasileniu. Spośród efektów ogólnoustrojowych supresja kory nadnerczy jest najczulszym z obecnych dostępnych wskaźników. W wielu pracach analizowano wpływ poszczególnych sterydów wziewnych na poziomy kortyzolu. Generalnie uważa się, że dawka 400 mikrogramów na dobę budezonidu lub beklometazonu u dzieci i 800 mikrogramów tych leków u dorosłych jest całkowicie bezpieczna. Jednak Tabachink i Zadik stwierdzili, iż przewlekłe wziewne leczenie beklometazonem w dawce 400 mikrogramów powoduje u dzieci z astmą zahamowanie wytwarzania kortyzolu o 63% (23). Clark i Lipworth wykazali, że propionian flutikazonu powoduje większą supresję kory nadnerczy niż budezonide podczas stosowania ekwiwalentnych mikrogramowo dawek w zakresie 250-1000 mikrogramów podawanych 2 razy dziennie przez inhalator (24). W trakcie przewlekłego stosowania, flutikazon 3,5-krotnie silniej hamuje czynność kory nadnerczy niż budezonid. U dzieci z astmą oskrzelową pojedyncze dawki flutikazonu wywołują silniejsze działanie supresyjne na korę nadnerczy niż budezonid podawany w równoważnych mikrogramowo dawkach przez komorę powietrzną (25). Należy tutaj przypomnieć, że klinicznie skuteczne są już dawki 50-100 mikrogramów flutikazonu czy budezonidu na dobę, w takich dawkach supresji kory nadnerczy nie obserwowano. Agertoft i Pedersen wykazali, iż mikrogramowo równoważne dawki budezonidu podawanego w turbuhalerze i flutikazonu podawanego w diskhalerze są jednakowo skuteczne w leczeniu dzieci z umiarkowaną astmą oskrzelową (26), jednak biorąc pod uwagę silniejsze działanie supresyjne flutikazonu w wyższych dawkach, budezonid powinien być lekiem z wyboru w leczeniu astmy u dzieci. Nie zaleca się stosowania w przewlekłym leczeniu astmy sterydów systemowych, nie dotyczy to jednak chorych w okresie zaostrzeń i chorych uprzednio źle leczonych, u których inny rodzaj terapii nie przynosi poprawy.
Współczesne leki do leczenia astmy jeśli są stosowane umiejętnie zapewniają pełną kontrolę objawów choroby bez wywoływania objawów niepożądanych, jednak choroba musi być rozpoznana odpowiednio wcześnie.
Piśmiennictwo:
1. Derom EY, Pauwels R. Time course of bronchodilating effect of inhaled formoterol, a potent and long-acting sympathomimetic. Thorax 1992, 47: 30-33.
2. Palmqvist M, Persson G, Lazer i wsp. Inhaled dry-powder formoterol and salmeterol in asthmatic patients: onset of action, duration of effect and potency. Eur Respir J 1997, 10: 2484-2489.
3. Thompson PJ, Jenkins C, Ruffin RE, Mitchell CA. Comparison of the efficacy of formoterol 12 µ bd via dry powder inhaler with salmeterol 50 µ bd via pressurised metered dose inhaler in moderate to severe asthmatics. Eur Respir J 1998, 12: 324.
4. Lim S, Tomita K, Carramori G i wsp. Low-dose theophylline reduces eosinophilic inflammation but not exhaled nitric oxide in mild asthma. Am J Respir Crit Care Med 2001, 164: 273-276.
5. Wilson SJ, Wallin A, Della-Cioppa G i wsp. Effects of budesonide and formoterol on NF-kB, adhesion molecules and cytokines in asthma. Am J Respir Crit Care Med 2001, 164: 1047-1052.
6. Kuna P. Leki antyleukotrienowe - nowe podejście do leczenia astmy i alergii. Terapia 2000, 8: 39-43
7. Villaran C i wsp. Montelukast versus salmeterol in patients with asthma and exercise-induced bronchoconstriction. J Allergy Clin Immunol 1999, 104: 547-553
8. Volovitz B i wsp. Comparison of oral montelukast and inhaled cromolyn with respect to preference, satisfaction, and adherence: a multicenter, randomized, open-label, crossover study in children with mild to moderate persistent asthma. Curr Ther Res 2000, 61: 490
9. Stelmach I, Jerzyńska J, Kuna P. A randomized, double-blind trial of the effect of treatment with montelukast on bronchial hyperresponsiveness and serum eosinophilic cationic protein (ECP), soluble interleukin 2 receptor (sIL-2R), IL-4, and soluble intercellular adhesion molecule 1 (sICAM-1) in children with asthma. J Allergy Clin Immunol 2002, 109: 257-263.
10. Henderson WR, Tang L, Chu S i wsp. A role for cysteinyl leukotrienes in airway remodeling in a mouse asthma model. Am J Respir Crit Care Med 2002, 165: 108-116.
11. Derom EY, Pauwels R. Time course of bronchodilating effect of inhaled formoterol, a potent and long-acting sympathomimetic. Thorax 1992, 47: 30-33.
12. Palmqvist M, Persson G, Lazer L i wsp. Inhaled dry-powder formoterol and salmeterol in asthmatic patients: onset of action, duration of effect and potency. Eur Respir J 1997, 10: 2484-2489.
13. Thompson PJ, Jenkins C, Ruffin RE, Mitchell CA. Comparison of the efficacy of formoterol 12 µ bd via dry powder inhaler with salmeterol 50 µ bd via pressurised metered dose inhaler in moderate to severe asthmatics. Eur Respir J 1998, 12: 324.
14. Schreurs AJM, Sinninghe Damste HEJ, Graaf CS, Greefhorst APM. A dose-response study with Formoterol turbuhaler as maintenance therapy in asthmatic patients. Eur Respir J 1996, 9: 1678-1683.
15. Kozlik-Feldman R, Berg A, Brdel D, Reinhardt D. Long-term effects of formoterol and salbutamol on bronchial hyperreactivity and ß-adrenoceptor density on lymphocytes in children with bronchial asthma. Eur J Med. Res 1995/1996; 1: 465-470.
16. Verberne AAPH, Hop WCJ. Airway responsiveness after a single dose of salmeterol and during four months of treatment in children with asthma. J Allergy Clin Immunol 1996, 97: 938-946.
17. Tattersfield AN, Lofdahl CG, Postma DS i wsp. Comparison of formoterol and terbutaline for as-needed treatment of asthma: a randomised trial. Lancet 2001, 357: 257-261.
18. Nightingale JA, Rogers DF, Barnes PJ. Differential Effect of Formoterol on Adenosine Monophosphate and Histamine Reactivity in Asthma. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1999, 159: 1786-1790.
19. Małolepszy J, Nagy G, Brander R, Larsson P. Formoterol 90mcg via Turbuhaler was safe in patient with acute bronchoconstriction. Eur Respir J 1998, 12: 323.
20. Evans DW, Salome CM, King GG i wsp. Effect of regular inhaled salbutamol on airway responsiveness and airway inflammation in rhinitic non-asthmatic subjects. Thorax 1997, 52: 136-1421.
21. Pauwels RA, Lofdahl CG, Postma DS i wsp. Effect of inhaled formoterol and budesonide on exacerbation of asthma. N Engl J Med 1997, 337: 1405-1411.
22. Juniper EF, Svensson K, Bauer CA i wsp. Long term trends in quality of life from the FACET study. Am J Respir Crit Care Med 1998, 1998: 400.
23. Tabachnik E, Zadik Z. Diurnal secretion during therapy with inhaled beclomethason dipropionate in children with asthma. J Pediatr 1991, 118: 294-297.
24. Clark DJ, Lipworth BJ. Porównanie supresji nadnerczy podczas przewlekłego stosowania propionianu flutikazonu i budezonidu u dorosłych z astmą oskrzelową. Thorax 1997, 52: 55-58.
25. Clark DJ, Clark RA, Lipworth BJ. Adrenal suppression with inhaled budesonide and flutikasone propionate given by a large volume spacer to asthmatic children. Thorax 1996, 51: 941-943.
26. Agertoft L, Pedersen S. Randomized double-blind dose reduction study to compare the minimal effective dose of budesonide Turbuhaler and flutikazone propionate Diskhaler. J Allergy Clin Immunol 1997, 99: 773-780.
