Fibrosing colonopathy - pathogenesis and prophylaxis
Prof. dr hab. n. med. Jerzy Socha, kierownik Kliniki Gastroenterologii, Hepatologii i Immunologii IPCZD
Słowa kluczowe: mukowiscydoza, kolonopatia włókniejąca, enzymoterapia
Key words: cystic fibrosis, fibrosing colonopathy, enzymotherapy
Streszczenie
Badania kliniczne oraz eksperymentalne nad patogenezą kolonopatii włókniejącej wskazują na dominującą rolę dawki enzymów trzustkowych. Względne ryzyko wystąpienia kolonopatii włókniejącej wzrasta u pacjentów po przebytej niedrożności smółkowej, po zabiegach chirurgicznych na przewodzie pokarmowym, w zespole DIOS, przy długim stosowaniu H2 blokerów, doustnych antybiotyków, kortykosterydów, DNA-zy.
Abstract
Clinical and experimental studies concerning fibrosing colonopathy pathogenesis point to major role of pancreatic enzyme dose. Relative risk of fibrosing colonopathy increases in patients with history of meconium ileus, surgery on gastrointestinal tract, DIOS syndrome, long term H2 blocker therapy, orally administered antibiotics, steroids and DNA-asis.
Mukowiscydoza (Mu) jest najczęstszą, wielonarządową chorobą genetyczną nie tylko wieku dziecięcego. W 1989 r. zlokalizowano gen na chromosomie 7q31.2, kodujący przezbłonowe białko CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator). Dotychczas opisano około 1000 mutacji w genie CFTR, co warunkuje zmienność fenotypową w mukowiscydozie. Częstość występowania mukowiscydozy w Polsce szacuje się na
1:2500 żywych urodzeń.
O ciężkości choroby i prognozowaniu decydują przede wszystkim zmiany w układzie oddechowym, trzustce, wątrobie i przewodzie pokarmowym. W konsekwencji prowadzą one do niedożywienia, które z kolei pogarsza funkcjonowanie ww. narządów (1).
Rola stanu odżywienia jako ważnego czynnika prognozującego jakość życia i długość przeżycia w mukowiscydozie zwróciła uwagę lekarzy i dietetyków na leczenie żywieniowe z uwzględnieniem suplementacji enzymami. Patogeneza niedożywienia w Mu jest złożona. Należy uwzględnić: 1) niedostateczne spożycie w stosunku do zwiększonych (130-150% ) potrzeb energetycznych, 2) zespół złego wchłaniania, uwarunkowany głównie niewydolnością trzustki, ale i nasilającą się w czasie niewydolnością wątroby oraz zaburzeniem czynności sekrecyjnej i opróżniania żołądka, 3) zaburzony metabolizm ogólnoustrojowy w wyniku upośledzonej czynności egzo- i endokrynnej trzustki i wątroby (2, 3, 4).
Uwzględniając złożoną patogenezę niedożywienia, jego dynamikę w czasie, w postępowaniu praktycznym kładzie się nacisk na: 1) odpowiednie do potrzeb dostarczenie ilościowe i jakościowe pożywienia z jednoczesną 2) suplementacją enzymami trzustkowymi mającymi optymalizować trawienie i wchłanianie spożytego pokarmu.
Ważną rolę w leczeniu mukowiscydozy odegrało wprowadzenie enzymatycznych preparatów trzustkowych. Można wyróżnić trzy fazy w rozwoju technologicznym preparatów trzustkowych. Okres I - przed 1970 r: wprowadzenie wyciągu trzustki świńskiej w postaci proszku, tabletek, kapsułek zawierających lipazę, proteazy i amylazę; II okres - po 1970 r.: w postaci mikrotabletek pokrytych błoną filmową odporną na kwas solny; III okres od 1991 r: wprowadzenie mikrokapsułek o wysokim stężeniu enzymów (>20.000 U lipazy ).
Wkrótce po wprowadzeniu do leczenia mikrokapsułek o wysokim stężeniu enzymów Rossalind Smith (1994 r.) opisała u pacjentów z mukowiscydozą zespół chorobowy uwarunkowany zwężeniami we wstępnicy (colonic strictures) aktualnie nazywany kolonopatią włókniejącą (fibrosing colonopathy) charakteryzującą się włóknieniem podśluzówkowym, z możliwością przejścia zmian na blaszkę mięśniówki właściwej. W zaawansowanej postaci dochodzi do zwężenia i niedrożności jelita, wymagającego odcinkowej kolektomii. Nie znamy historii naturalnej rozwoju kolonopatii włókniejącej począwszy od czynników inicjujących, postaci przejściowych, objawiających się bólami brzucha, przewlekłą biegunka, niekiedy krwią w stolcu. Choroba wymaga różnicowania z zespołem zaburzeń drożności jelita biodrowego (DIOS - distal intestinal obstruction syndrome), odpowiednikiem niedrożności smółkowej w wieku noworodkowym. W diagnostyce różnicowej pomocny jest wlew kontrastowy jelita grubego. i/lub badanie metodą usg z oceną grubości ściany jelita. Pogrubienie ściany jelita jest zjawiskiem bardzo częstym w mukowiscydozie ale nie specyficznym dla kolonopatii (5, 6).
Patogeneza kolonopatii włókniejącej.
Zbieżność czasowa wykrycia kolonopatii włókniejącej u pacjentów z mukowiscydozą z wprowadzeniem wysokoaktywnych enzymów trzustkowych sugerowała, że zwężenia okrężnicy mogą być następstwem spożycia zwiększonej dawki enzymów (w tym proteaz, elastazy).
Analizowano również inne właściwości poszczególnych preparatów enzymatycznych - zarówno niskoaktywnych jak i wysokoaktywnych, produkowanych przez różne firmy a różniące się w zakresie budowy powłoki mikrosfer, aktywności enzymów w kapsułce, szybkością uwalniania enzymów itd. Van Velzen na szczurach wykazał, że wchodzący w skład powłoki ochronnej mikrosfer zarówno wysoko jak i nisko aktywnych preparatów enzymów trzustkowych kopolimer kwasu metakrylowego, zawierający monomer akrylatu etylu, może powodować procesy zapalne w przewodzie pokarmowym (7).
Lloyd-Still i wsp. (9) podając szczurom Eudragit w dawkach 50-200 mg/dzień przez sondę dwunastniczą przez 10 dni nie potwierdził wyników van Velzena.
Wykazano również, że inne związki np. chlorek potasu, mogą powodować podobne zmiany.
Z kolei stwierdzono typową kolonopatię włókniejącą już u noworodków z mukowiscydozą nie przyjmujących w ogóle enzymów trzustkowych.
Powstaje pytanie, na ile kolonopatia włókniejąca jest swoista (patognomiczna) dla mukowiscydozy i jakie czynniki poza preparatami enzymatycznymi mogą brać udział w inicjowaniu, i rozwoju zespołu chorobowego. Należy przede wszystkim rozważyć wiek dziecka (większa wrażliwość jelit niemowlęcia na zmiany zapalne), przebyte choroby - zwłaszcza jelit (enterocolitis necroticans, niedrożność smółkowa), czynniki powodujące niedokrwienie jelit, oraz stosowane metody leczenia zmieniające np. mikroflorę jelitową (antybiotykoterapia, inhibitory pompy protonowej - PPI, H2 blokery). Pierwsze obserwacje 14 pacjentów z kolonopatią pochodzące z Anglii - w tym 6 z Liverpoolu, sugerowały udział innych czynników poza enzymami trzustkowymi np. stosowanych leków, sposobów żywienia.
W pierwszych opisach kolonopatii opartych o badania epidemiologiczne 7600 pacjentów z mukowiscydozą przez Smyth i wsp. - wykryto 14 przypadków. Stwierdzono zależność kolonopatii od całkowitej dawki dobowej przyjętych enzymów pochodzących prawie w 100% z preparatów wysokoaktywnych. Dawka lipazy u pacjentów z powikłaniami wynosiła 46200 j FIP/kg/dzień w porównaniu z dawką 21500 j FIP/kg/dzień w grupie kontrolnej. Nie stwierdzono zwiększonego efektu uszkadzającego w przypadku dodatkowego stosowania antybiotyków, witamin i steroidów, natomiast efekt ten wykazano przy stosowaniu środków przeczyszczających oraz prokinetyków (6, 8, 9).
Na podkreślenie zasługują badania kliniczno-kontrolne przeprowadzone w USA, oceniające zależność pomiędzy dawką i postacią preparatów enzymatycznych a kolonopatią. Autorzy przebadali ponad 20.000 dzieci z mukowiscydozą w 114 ośrodkach, u których od 1.01.1990 do 31.12.1994 wykonano z powodu zwężenia jelita grubego kolektomię i histologicznie rozpoznano kolonopatię. Wykryto 29 pacjentów z kolonopatią w wieku średnio 5 lat i porównano z 105 pacjentami z mukowiscydozą bez kolonopatii w wieku średnio 5,2 lat.
Pacjenci u których stwierdzono kolonopatię otrzymywali wyższą dawkę enzymów (śr. 50046 U lipazy/kg/dobę w porównaniu z grupą odniesienia- 18985 U/kg/dobę). Względne ryzyko częstszego wystąpienia kolonopatii u chorych otrzymujących 24000 do 50000 U lipazy/kg/dobę w porównaniu do otrzymujących 0 do 24000 U/kg /dobę było 8,4 razy większe. Jeżeli pacjenci otrzymywali dawkę ponad 50 000 U lipazy/kg/dobę to ryzyko wzrastało do 64.3 razy. W przypadku współistnienia dodatkowych, obciążających w wywiadzie czynników takich jak niedrożność smółkowa, zabiegi chirurgiczne na przewodzie pokarmowym, zespół DIOS, długie stosowanie H2 blokerów, doustnych antybiotyków, to ryzyko wystąpienia kolonopatii przy stosowanej dawce powyżej 50 000 U lipazy/kg/dobę wzrastało do 199.5 razy. Wykazano również, że częściej u pacjentów z kolonopatią stosowano H2 blokery, kortykosterydy i rekombinowaną DNA-zę. Nie wykazano natomiast związku pomiędzy wystąpieniem kolonopatii a rodzajem powłok preparatów trzustkowych, zawartością enzymu w tabletce i producentem preparatu. Na podstawie ww. badań podkreślono rolę dziennej dawki enzymów (lipazy) w patogenezie kolonopatii i zalecono nie przekraczać dawki enzymu 10 000 U lipazy/kg/dobę (11).
Powyższe obserwacje wskazują na wieloczynnikowe uwarunkowania kolonopatii włókniejącej. Podatna śluzówka jelita (zwłaszcza u niemowląt i małych dzieci) na czynniki szkodliwe zwiększające jej przepuszczalność, ułatwiając przenikanie różnych ŃczynnikówÓ sprzyja procesowi zapalnemu jelita co prowadzi w konsekwencji do jego zwłóknienia. Również inni podkreślają następujące czynniki predysponujące do kolonopatii: zapalenie jelit w wywiadzie, smółkowa niedrożność jelit oraz zespół nawracającej dystalnej niedrożności jelit (DIOS) i uprzednio przebyte zabiegi chirurgiczne na jelitach. Należy również brać pod uwagę pewne nieprawidłowości morfologiczno-czynnościowe okrężnicy w mukowiscydozie. Badania Usg pokazują, że grubość ściany zarówno jelita cienkiego jak i grubego jest w Mu zwiększona, i ma to związek z wiekiem. Jelito cechuje nieprawidłowa przepuszczalność, zwiększone stężenie prozapalnych cytokin i zmniejszona aktywność dwusacharydaz. Układ pokarmowy, tak jak oddechowy i inne narządy, wykazuje defekt transportu Na+ Cl -. Zaburzenie wchłaniania elektrolitów, glukozy i aminokwasów oraz kwasów żółciowych zwiększa lepkość zawartości jelita,sprzyjając niedrożności w jego części dystalnej. Działanie proteaz trzustkowych i być może innych czynników indukuje mechanizmy prowadzące do kolonopatii. Częściej niż w całej populacji z Mu współistnieje choroba Leśniowskiego-Crohna, alergie, nietolerancje pokarmowe, celiakia, większa skłonność do chorób pasożytniczych, zwłaszcza lambliozy (sprzyja zagęszczona wydzielina śluzowa) oraz ryzyko nowotworów jelita.
W mukowiscydozie w wyniku stosowania antybiotykoterapi, H2 blokerów, inhibitorów pompy protonowej-PPI dochodzi do dysbakteriozy, niedoboru Lactobacillus i Bifidobakterii odpowiedzialnych za produkcję SCFA - krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych, np. kwasu mlekowego,octowego, proprionowego i masłowego, które odgrywają rolę w odżywianiu kolonocytów oraz immunomodulacji. Dysbakterioza może również prowadzić do zaburzeń dekoniugacji kwasów żółciowych i ich krążenia jelitowo-wątrobowego.
Ponadto zaburzenia motoryki przewodu pokarmowego, zarówno częstsze występowanie refluksu żołądkowo-przełykowego jak i tendencje do zaparć i stosowanie prokinetyków (np. cisaprid) powodowało szybsze osiągnięcie okrężnicy przez enzymy. Mogło to sprzyjać zwiększonej aktywności enzymów trzustkowych w okrężnicy.
Do czynników usposabiających do kolonopatii zalicza się również: stosowanie rekombinowanej ludzkiej DNA-zy, leków przeczyszczających, kortykosterydów, antagonistów receptora H2, mechanizmy immunologiczne oraz deficyt antyoksydantów. Ww. czynniki wpływają na barierę morfologiczno-immunologiczną jelita (1, 5, 10, 11).
Badania eksperymentalne nad patogenezą kolonopatii włókniejącej
1) rola kopolimeru kwasu metakrylowego w osłonkach preparatów enzymatycznych
Smyth i wsp. sugerowali, że dzieci z kolonopatią, na 12 mies. przed zabiegiem chirurgicznym częściej otrzymywały preparaty pankreatyny zawierające Eudragit L 30 D 55, żywicę akrylową opartą na kwasie polimetakrylowym i estry kwasu poliakrylowego. W eksperymencie na świniach obserwowano zmiany w jelitach podobne do włókniejącej kolonopatii po podawaniu Eudragitu.
Badania wykonane na szczurach nie potwierdziły tych spostrzeżeń. Obserwowano natomiast zmniejszenie spożycia pokarmów, utratę masy ciała i stłuszczenie wątroby, ale nie kolonopatie.
2.) Podawanie szczurom rezerpiny (lek hipotensyjny powodujący zaburzenie czynności żołądka i jelit) z kwasem olejowym powodowało już po 7-12 dniach pogrubienie mięśniówki jelitowej.
3) Na modelu zwierzęcym wykazano, że endogenne enzymy trzustkowe wzmagają efekt niedokrwienny jelit prowadząc do zwłóknienia. Montgomery i wsp. w doświadczeniach na psach wykazali, że proteazy trzustkowe odgrywają ważną rolę w uszkodzeniu jelit po niedotlenieniu (skrwawieniu) i następowej retransfuzji (6, 12, 13).
Profilaktyka niedożywienia i jednocześnie kolonopatii włókniejącej w mukowiscydozie:
1) Zapewnienie odpowiedniej diety, uwzględnienie zwiększonego zapotrzebowania energetycznego i pokrycie jakościowe specyficznych niedoborów .
2) Dostosowanie dawki enzymów do ciężkości choroby (stopnia upośledzenia czynności trzustki potwierdzonego np. utratą tłuszczów w kale), wielkości podaży pożywienia i wieku (odrębności morfologiczno-czynnościowe jelit, wątroby oraz przyspieszone wzrastanie )
3) Analiza interakcji lekowej i objawów niepożądanych.
4) Dawka enzymów nie tylko dostosowana do dobowego spożycia, ale dzielona w czasie posiłku, podawana z sokiem, herbatą lub wodą (unikać płynów o zasadowym pH np. mleka).
5) Nie należy przekraczać dobowej dawki 10 tys. j. FIP lipazy/kg masy ciała (2,5 tys. j. FIP lipazy /posiłek/kg m.c.). Przy braku skuteczności rozważyć podawanie H2 blokerów, preparatów kwasów żółciowych i preparatów z tłuszczami MCT.
6) Niemowlęta ze smółkową niedrożnością jelit powinny być leczone małymi dawkami enzymów i starannie monitorowane w kierunku objawów niedrożności. U dorosłych ze względu na większy obwód (powierzchnie) jelita może nie dochodzić do zwężenia objawiającego się niedrożnością. Częściej mogą występować postacie subkliniczne. Istnieje również możliwość cofania się zmian.
Podsumowując - naturalny przebieg kolonopatii nadal jest nieznany. Należy uwzględniać ŃpierwotneÓ zmiany jelita w mukowiscydozie, czynniki zwiększające przepuszczalność jelita, procesy zapalne w wyniku zmiany środowiska jelitowego (mikroflory), sposobów żywienia i stosowanych leków. Ważnym czynnikiem jest przede wszystkim wysoka dawka enzymów, choć u dzieci może kolonopatia rozwinąć się bez enzymoterapii. Obniżenie dawki enzymów dramatycznie zmniejszyło częstość występowania kolonopatii.
Piśmiennictwo:
1. Śmigiel R, Iwańczak F. Objawy gastroenterologiczne w przebiegu mukowiscydozy; Gastroenterologia Polska, 2003, 10 : 435-440.
2. Cichy W, Socha J. Współczesne poglądy na kolonopatie włókniejacą u pacjentów z mukowiscydozą; Gastroenterologia Polska. 1997, 4: 309-314.
3. Kobelska-Dubiel N, Cichy W. Czynność zewnątrzwydzielnicza trzustki a żywienie. Pediat. Wspól. Gastroeterol, Hepatol. I Żyw. 2003, 5: 35-41.
4. Symonds EL, Omari TI, JM Webster JM. Relation between pancreatic lipase activity and gastric emptying rate in children with cystic fibrosis: J. Pediatr. 2003, 143: 772-776.
5. Serban DE, Florescu P. Fibrosing colonopathy revealing cystic fibrosis in a neonate before any pancreatic enzyme supplementation; JPGN 2002, 35: 356-359.
6. Taylor ChJ. Fibrosing colonopathy unrelated to pancreatic enzyme supplementation, JPGN, 2002, 35: 268-269.
7. RL Smyth, Van Velzen, AR Smyth i wsp. Strictures of the ascending colon in cystic fibrosis and high strength pancreatic enzymes. Lancet 1994, 343: 1230-4.
8. Van Velzen D, Ball LM, Dezfulian AR i wsp.Comparative and experimental pathology of fibrosing colonopathy. Postgrad. Med. J. 1996, 72 (suppl 2): 39-48.
9. Lloyd-Still ID, Beno DWA, Uhing MR i wsp. Pancreatic enzymes and fibrosing colonopathy. Lancet 1999, 354: 251.
10. Montgomery A, Borgstrom A, Haglund U. Pancreatic proteases and intestinal mucosal injury after ischemia and reperfusion in the pig. Gastroenterology 1992, 102: 216-222.
11. Fitz Simmons SC, Burkhart GA, Borowitz D. i wsp. High-dose pancreatic-enzyme supplements and fibrosing colonopathy in children with cystic fibrosis; N. Engl. J. Med, 1997, 336: 1283-9.
12. MacDonald TT. A mouse model of intestinal fibrosis? Gastroenterology 2003, 125: 1889-1892.13. Polska Grupa Robocza Mukowiscydozy. Zasady rozpoznawania i leczenia mukowiscydozy. Standardy Medyczne 2002, 4 (supl): 138-146.
