Dr hab. n. med. Piotr Socha, dr n. med. Małgorzata Woźniak, dr Maciej Dądalski, dr n. med. Maciej Pronicki, dr Grzegorz Oracz,
prof. dr hab. n. med. Andrzej Papierkowski, dr n. med. Stanisław Skomra, dr n. przyr. Maria Rodo, prof. dr hab. n. med. Jerzy Socha
Klinika Gastroenterologii, Hepatologii i Immunologii IPCZD, Warszawa
Zakład Patomorfologii IPCZD, Warszawa
Klinika Pediatrii i Gastroenterologii, Akademia Medyczna, Lublin
Instytut Psychiatrii i Neurologii, Warszawa
Przebieg choroby i leczenia
U 14 letniej dziewczynki stwierdzano narastającą aktywność transaminaz (AlAT 123 IU), podwyższone stężenie klasy IgG przeciwciał w surowicy (2824,5 mg/dl), dodatnie miano przeciwciał p-jądrowych (1:320), ujemne miana przeciwciał p-mięśniom gładkim i p-retikulinowych oraz ujemne wykładniki zakażenia wirusowego WZW B i C. Podejrzewając autoimmunologiczne zapalenie wątroby wykonano biopsję wątroby. Badanie histologiczne wykazało wyraźne nacieki zapalne w przestrzeniach wrotnych z udziałem komórek plazmatycznych, z towarzyszącą martwicą komórek wątrobowych blaszki granicznej (ryc. 1), a ponadto zmiany zwyrodnieniowe (obrzmienie) hepatocytów, stłuszczenie mieszane o średnim-dużym nasileniu (ok. 40-50% miąższu) oraz cechy włóknienia okołowrotnego z tworzeniem mostków włóknistych Rozpoznano wówczas autoimmunologiczne zapalenie wątroby i rozpoczęto leczenie prednisonem w pełnej dawce (60 mg) oraz azatiopryną (100 mg). Po okresowej poprawie wykładników laboratoryjnych zapalenia i procesu autoimmunologicznego (spadek AlAT i IgG) przy próbach redukcji dawek prednisonu obserwowano narastanie aktywności transaminaz. Ponownie pacjentkę hospitalizowano po 6 miesiącach leczenia - nadal utrzymywał się wzrost aktywności AlAT (122), współczynnik protrombinowy na górnej granicy normy (1, 21), wzrost aktywności gamma-GT (129) i wysokie miana p-ciał p-jądrowych (1:320). Wykonano powtórnie biopsję wątroby, która wykazała przewlekły proces zapalny o małym nasileniu. Utrzymywano dawkowanie prednisonu na poziomie 40 mg na dobę. Podczas stosowanego leczenia narastały kliniczne i radiologiczne cechy osteoporozy. W badaniu densytometrycznym stwierdzono znaczne odwapnienie kości (poniżej 4 SD od wartości średniej normy). Utrzymywała się nieznacznie podwyższona aktywność AlAT (78-173). Ponownie przeprowadzono diagnostykę różnicową przyczyn zapalenia wątroby w zespole konsultacyjnym we współpracy IPCZD i AM w Lublinie - uzyskano obniżony poziom ceruloplazminy - 7 mg/dl. Wykonano standardowy zestaw badań w kierunku choroby Wilsona: obniżone stężenie miedzi w surowicy (25 mcg/dl) i zwiększone wydalanie dobowe miedzi w moczu (151,2 mcg/24 h) potwierdziły rozpoznanie choroby Wilsona. Wykonano biopsję wątroby dla oceny uszkodzenia miąższu wątroby i różnicowania z autoimmunologicznym zapaleniem wątroby (możliwość jednoczesnego występowania dwóch chorób). Obraz histologiczny wykazał skąpe nacieki zapalne w przestrzeniach wrotnych, mostki włókniste, ogniskowe zaburzenie architektoniki beleczkowej wątroby, zmiany zwyrodnieniowe hepatocytów, stłuszczenie mieszane, z przewagą drobnowakuolarnego (ok. 40% miąższu) (ryc. 2). Oznaczono zawartość miedzi w tkance wątrobowej - znacznie podwyższony wynik (736,8 mcg/g) potwierdził rozpoznanie choroby Wilsona.
Rozpoczęto leczenie D-penicylaminą, odstawiono prednison i utrzymano podawanie azatiopryny. Po 3 miesiącach leczenia transaminazy stopniowo obniżyły się do wartości 71 IU. Odstawiono azatioprynę i w dalszej obserwacji stwierdzono normalizację wszystkich testów wątrobowych oraz obniżenie stężenia gamma-globulin do wartości prawidłowych. Potwierdzono rozpoznanie choroby Wilsona badaniem molekularnym [mutacja 3402 delC (ex15)/ 3402 delC (ex15)] i przeprowadzono diagnostykę siostry pacjentki w kierunku choroby Wilsona, rozpoznając u niej na podstawie badań biochemicznych i molekularnych również chorobę Wilsona.
Dyskusja
Choroba Wilsona jest zaburzeniem metabolicznym dziedziczonym autosomalnie recesywnie (mutacja genowa błonowego ATP wiążącego miedź-ATP7B zlokalizowana na chromosomie 13-tym) polegającym na upośledzonym wydzielaniu miedzi z hepatocyta do żółci i transporcie z ceruloplazminą i w efekcie wtórnym jej gromadzeniu w tkankach (głównie w wątrobie i ośrodkowym układzie nerwowym). Częstość występowania wynosi 1:30 000-1:100 000. Objawy choroby wynikają z uszkodzenia wątroby lub ośrodkowego układu nerwowego. W postaci wątrobowej najczęściej stwierdza się: hepatomegalię (niekiedy ze splenomegalią), podostre lub przewlekłe zapalenie wątroby i rzadko nadostrą niewydolność wątroby. Często chorobę wykrywa się przypadkowo przeprowadzając diagnostykę z powodu podwyższonych aktywności transaminaz (1-4).
U dzieci choroba najczęściej przebiega pod postacią zapalenia wątroby, przewlekłej marskości wątroby i niewydolności wątroby [4]. W przypadku zapalenia wątroby nic nie odróżnia choroby Wilsona od wirusowego zapalenia wątroby poza negatywnym wynikiem testów wirusologicznych. Co więcej, jeśli pacjent przebył wirusowe zapalenie wątroby i jest nosicielem wirusa, choroba Wilsona może być maskowana i fałszywie zdiagnozowana jako wirusowe zapalenie wątroby. Przebieg zapalenia wątroby w chorobie Wilsona może być łagodny z niewielkim wzrostem transaminaz lub bardziej ostry, z cholestazą i wzrostem stężenia bilirubiny. Przy ciężkim przebiegu można stwierdzić niekiedy cechy hemolizy wywołanej uwolnieniem miedzi z hepatocytów. Hemoliza towarzysząca uszkodzeniu wątroby powinna zawsze nasuwać podejrzenie choroby Wilsona.
Podobnie nieprawidłowe testy wątrobowe w chorobie Wilsona nie różnicują tej choroby z autoimmunologicznym zapaleniem wątroby. Co więcej, wysokie miana przeciwciał przeciw-jądrowych i hipergammaglobulinemia w opisywanym przebiegu choroby mogły wskazywać na autoimmunologiczne zapalenie wątroby.
Obraz histopatologiczny wątroby w niektórych przypadkach choroby Wilsona może wykazywać cechy typowe dla ostrego lub przewlekłego zapalenia wątroby o etiologii wirusowej lub autoimmunologicznej (5-7). Zmiany tego typu obserwowane są z reguły u pacjentów w fazie choroby dającej uchwytne objawy kliniczne. Różnicowanie możliwych przyczyn zaburzenia jedynie na podstawie obrazu mikroskopowego jest w tych przypadkach niekiedy bardzo trudne. Należy również uwzględnić możliwość współistnienia choroby Wilsona i innych zapalnych przyczyn uszkodzenia wątroby lub ich klinicznych cech (8, 9).
W opisywanym przypadku obraz histopatologiczny wątroby w pierwszym badaniu w większości odpowiada zmianom obserwowanym w autoimmunologicznym zapaleniu wątroby (ryc. 1). Są to: limfoplazmocytarne nacieki zapalne prowadzące do uszkodzenia i martwicy hepatocytów (interface hepatitis), zmiany zwyrodnieniowe komórek wątrobowych, rozwój włóknienia. Jedynie stłuszczenie o względnie dużym nasileniu nie jest typowe dla AIH i powinno wzbudzić czujność patologa (ryc. 2).
Diagnostyka choroby Wilsona pod postacią zapalenia wątroby czy marskości opiera się na wykluczeniu innych przyczyn zapalenia wątroby (HBV, HCV, CMV), alkoholizmu u dorosłych, innych rzadszych przyczyn - jak autoimmunologiczne zapalenie wątroby, niedobór alfa-1-antytrypsyny itp. Jednakże istnieje możliwość współistnienia choroby Wilsona z innymi chorobami lub wykładnikami serologicznymi innych chorób, dlatego tak istotne jest uwzględnienie badań w kierunku choroby Wilsona już we wstępnym różnicowaniu chorób. Badania wykorzystywane dla postawienia rozpoznania choroby Wilsona przedstawiono w tabeli 1. Należy pamiętać, że pozostałe badania oceniające uszkodzenie narządów lub różnicujące inne choroby nie rozstrzygają o rozpoznaniu choroby Wilsona. Szczególną uwagę należy zwrócić na badanie histologiczne bioptatu wątroby, które nie może być wykorzystane jako badanie diagnostyczne dla choroby Wilsona - pomaga jedynie ocenić stopień uszkodzenia wątroby i ewentualnie cechy innych chorób wątroby uwzględniane w diagnostyce różnicowej (10).
Nie zawsze mamy do czynienia z sytuacją, gdy wszystkie testy wypadają typowo dla choroby Wilsona. W przypadku uzyskania negatywnych wyników nie można z całą pewnością wykluczyć choroby Wilsona u dzieci. Dlatego niekiedy nawet po wstępnym wykluczeniu choroby Wilsona wskazana jest dalsza diagnostyka w tym kierunku. Wątpliwe lub sprzeczne wyniki powinny skłaniać do pogłębionej diagnostyki - np. oznaczania zawartości miedzi w tkance wątrobowej. Obecnie coraz częściej w diagnostyce choroby Wilsona są wykorzystywane badania genetyczne - znajomość częstości wstępowania mutacji w danej populacji stwarza możliwość prowadzenia rutynowej diagnostyki molekularnej. Negatywny wynik badania molekularnego nie wyklucza choroby Wilsona (badanie stanowi test potwierdzenia).
Przedstawiony opis choroby wskazuje na możliwość współistnienia autoimmunologicznego zapalenia wątroby i choroby Wilsona, zwracając uwagę na potrzebę diagnostyki w kierunku choroby Wilsona nawet po ustaleniu innego rozpoznania -szczególnie przy braku efektu zastosowanego postępowania terapeutycznego. Należy brać pod uwagę chorobę Wilsona jako chorobę inicjującą proces autoimmunologiczny.
Piśmiennictwo:
1. Maier-Dobersberger T, Mannhalter C, Rack S i wsp. Diagnosis of WilsonŐs disease In an asymptomatic sibling by DNA linkage analysis. Gastroenterology 1995, 109: 2015-18.
2. Bull PC, Thomas GR, Rommens JM i wsp. The WilsonŐs disease gene is a putative copper transporting P-type. ATPase similar to the Menkes gene. Nat Genet 1993, 5: 344-50.
3. Schoen RE, Sternlieb I. Clinical aspects of WilsonŐs disease. Am J Gastroenterol 1990, 85:14533-7.
4. Brewer GJ. Recognition, Diagnosis, and Management of WilsonŐs Disease. PSEBM 2000, 223: 39-46.
5. Sternlieb I, Scheinberg IH. Chronic hepatitis as a first manifestation of WilsonŐs disease. Ann Intern Med, 1972, 76: 59-64.
6. Archer GJ, Morrie RD. WilsonŐs disease and chronic active hepatitis. Lancet, 1977, 26: 486-487.
7. Scott J, Gollan JL, Samourian S, Sherlock S. WilsonŐs disease presenting as chronic active hepatitis. Gastroenterology,1978, 74: 645-651.
8. Yener S, Akarsu M, Karacanci C i wsp. WilsonŐs disease with coexisting autoimmune hepatitis.J Gastroenterol Hepatol. 2004, 19: 114-6.
9. Milkiewicz P, Saksena S, Hubscher SG, Elias E. WilsonŐs disease with superimposed autoimmune features: report of two cases and review. J Gastroenterol Hepatol. 2000,15: 570-4.
10. Tanner MS. Disorders of copper metabolism. W: Kelly DA. Diseases of the liver and biliary system in children. Blackwell Science Ltd. 1999, 167-188.
