Statins treatment in chronic renal failure patients
Dr n. med. Robert Małecki 1, dr Katarzyna Życińska 2, prof. dr hab. n. med. Kazimierz A. Wardyn 2,3
1 Pododdział Dializ, Oddział Wewnętrzny o Profilu Nefrologicznym
SPZOZ Centralny Szpital Kolejowy w Warszawie, ordynator: dr n. med. Jacek Imiela
2 Zakład Medycyny Rodzinnej, kierownik: prof. dr hab. n. med. Kazimierz A. Wardyn
3 Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych i Nefrologii AM w Warszawie, kierownik: prof. dr hab. n. med. Kazimierz Ostrowski
Słowa kluczowe: przewlekła niewydolność nerek, dyslipidemia, inhibitory 3-hydroksymetyloglutarylo koenzymu A, statyny
Key words: chronic kidney failure, dyslipidemia, 3-Hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A (HMG-CoA) reductase inhibitors, statins
Streszczenie
U pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek konieczne jest wczesne rozpoznanie i efektywne leczenie zaburzeń lipidowych. Jeśli stosowanie zaleceń dotyczących diety i trybu życia nie obniża LDL <100 mg/dl, konieczne jest dodanie statyny. Przegląd piśmiennictwa wskazuje, że wszystkie preparaty statyn skutecznie redukują zaburzenia lipidowe i mogą być bezpiecznie zalecane u pacjentów z PNN. Pod uwagę należy jednak brać możliwe interakcje lekowe a wybór preparatu i dawka zależy od indywidualnej reakcji pacjenta. Celem leczniczym jest utrzymanie LDL poniżej <100 mg/dl. Zaczynamy od małych dawek leku i stopniowo zwiększamy je do uzyskania pożądanego efektu. Przeciwwskazaniem może być aktywna choroba wątroby. Stosowanie leków hipolipemizujących w prewencji chorób sercowo naczyniowych, stanowi również prewencję progresji przewlekłych nefropatii. Hamowanie progresji niewydolności nerek zmniejsza ryzyko powikłań sercowo naczyniowych. Oba te cele równocześnie można osiągnąć dzięki leczeniu statynami.
Abstract
Numerous trials have shown the effectiveness of HMGCoA reductase inhibitors (statins) in lowering cholesterol concentration, slowing down progression of atherosclerosis, and in decreasing number of cardio-vascular incidents in general population. The safety profile of statins predisposes prescription of this class of drugs to correct dyslipidemia or modulate lipoprotein particle composition also in uremic patients. Statins may be used to complement other therapies known to prevent the progression of renal disease. HMGCoA reductase inhibitors adequately corrects dyslipidemia in patients with chronic kidney failure. Potential cholesterol-independent mechanisms may be involved in clinical benefit of statins. This paper presents a review of the studies on the antiproliferative, and antiinflammatory mechanisms with a special emphasis on their nephroprotective role.
Pomimo stałego postępu w terapii przewlekłej niewydolności nerek (PNN), śmiertelność w tej grupie pacjentów pozostaje wielokrotnie wyższa niż w ogólnej populacji. Powikłania sercowo-naczyniowe są główną przyczyną zgonów pacjentów z PNN. Wśród czynników ryzyka, poza specyficznymi dla mocznicy, wymienia się czynniki znane z badań w populacji ogólnej, w tym oczywiście zaburzenia lipidowe (1). Zaburzenia lipidowe są powszechnym zjawiskiem u pacjentów z chorobami nerek. Rozpoznawane są już na etapie najwcześniejszej, bezobjawowej niewydolności nerek. Ewoluują wraz z postępem choroby i towarzyszą pacjentom do okresu schyłkowej niewydolności nerek. Z różnym nasileniem dotyczą również pacjentów dializowanych oraz po udanym przeszczepieniu nerki. Ich znaczenie rokownicze w mocznicy jest porównywalne lub większe od innych modyfikowalnych czynników ryzyka. Jungers i wsp. (2) w analizie wieloczynnikowej wykazali, że oprócz palenia papierosów i nadciśnienia tętniczego, niezależnym czynnikiem ryzyka sercowego u pacjentów rozpoczynających dializy, było niskie stężenie frakcji HDL-C i wysokie fibrynogenu. U chorych z PNN stężenia LDL-C nie różnią się w istotny sposób od obserwowanych w ogólnej populacji. Mocznica powoduje jednak zmiany jakościowe w składzie LDL ze zwiększeniem liczby małych, gęstych cząsteczek LDL oraz ułatwia ich oksydację i glikację. Profil dyslipidemii w PNN jest zbliżony do spotykanego u pacjentów z przyspieszonym rozwojem miażdżycy. Nie udowodniono, czy tak złożone zaburzenia lipidowe same przez się powodują przyspieszenie procesu miażdżycowego u pacjentów z mocznicą. Powikłania sercowo naczyniowe wydają się być raczej związane z zaburzonym składem lipoprotein, niż ze zwiększeniem poziomu lipidów w surowicy.
Odkrycie zalet inhibitorów reduktazy 3-hydroksy-3-metylglutarylo koenzymu A (HMG-CoA) czyli statyn, stanowiło przełom w walce z hiperlipidemią jako czynnikiem zwiększonej śmiertelności. Pomimo udowodnionej skuteczności, przez wiele lat istniały obawy co do bezpieczeństwa i korzyści z ich stosowania u pacjentów z PNN.
Schyłkowa niewydolność nerek i leczenie dializami albo przeszczepem nerki, obejmuje wg ŃRaportu o stanie leczenia nerkozastępczego w Polsce - 2002Ó około 16 000 pacjentów. Mniej zaawansowana postać niewydolności nerek dotyczy jednak znacznie większej grupy pacjentów (ponad 1 000 000) i stanowi poważny problem epidemiologiczny. Dane epidemiologiczne wskazują, że połowa pacjentów rozpoczynających leczenie dializami ma objawową lub bezobjawową chorobę wieńcową a 80% z nich prezentuje zaburzenia lipidowe.
Oznacza to, że 40% dializowanych powinno otrzymywać leki hipolipemizujące. W rzeczywistości otrzymuje je około 10-15% pacjentów, w tym nie więcej niż 30% pacjentów z objawami choroby wieńcowej. Stosowanie leczenia hipolipemizującego u pacjentów z PNN jest więc zaniedbywane. W opublikowanej w 2001 roku ocenie kanadyjskiej grupy pacjentów z niewydolnością nerek określono, że pomimo znanych wytycznych, statyny podano tylko u 25% pacjentów z udowodnioną chorobą wieńcową oraz tylko u 49% pacjentów z udowodnioną chorobą wieńcową i wykrytą hipelipidemią (3).
Zalecenia zarówno europejskie jak i amerykańskie nakazują monitorowanie dyslipidemii u pacjentów z przesączaniem kłębuszkowym (GFR) < 60 ml/min/1,73 m2. (4, 5) Należy oznaczać triglicerydy, cholesterol całkowity (TCh) oraz frakcje LDL i HDL. Zwraca uwagę, że zalecenia National Kidney Foundation, wychodząc z założenia, że wszyscy pacjenci z PNN, w tym dializowani, nawet przy braku cech choroby wieńcowej należą do grupy najwyższego ryzyka, są bardziej restrykcyjne niż zalecenia National Cholesterol Education Program (6). Ostatnie wytyczne krajowe nakazują badania co 1 do 3 miesięcy, w zależności od stanu klinicznego pacjenta. Leczenie farmakologiczne pacjentów z utajoną lub z wyrównaną PNN (GFR powyżej 30 ml/min) nie odbiega od ogólnie przyjętych zaleceń. Docelowe wartości lipidowe przy GFR <30 ml/min/1,73 m2 wynoszą: LDL-C <100 mg/dl, nonHDL-C <130 mg/dl. Dorośli w schyłkowym okresie PNN, którzy nie reagują na postępowanie zachowawcze, powinni być leczeni farmakologicznie. Należy je rozpoczynać przy stężeniu LDL-C >130 mg/dl (3.37 mmol/l) i dążyć do wartości docelowych LDL-C <100 mg/dl (2,59 mmol/l). Lekami z wyboru są statyny. (7) O ile trójglicerydy są poniżej 500 mg/dl (<5.65 mmol/l), głównym celem leczniczym jest obniżenie LDL-C <100 mg/dl (<2.59 mmol/l). Pacjenci z LDL-C <100 mg/dl, ale z TG >200 mg/dl oraz non-HDL-C >130 mg/dl muszą otrzymywać leczenie skutecznie obniżające non-HDL-C <130 mg/dl (6). Przy TG ł500 mg/dl (ł5.65 mmol/l), konieczne jest leczenie dla zapobieżenia wystąpieniu ostrego zapalenia trzustki. Jeśli nie wystarcza dieta, redukcja masy ciała i wzmożenie aktywności fizycznej, wskazane jest stosowanie małych dawek pochodnych kwasu nikotynowego lub z zachowaniem wyjątkowej ostrożności, małych dawek fibratów. Zaawansowana PNN, pomimo częstego występowania hipertriglicerydemii, stanowi poważne ograniczenie dla możliwości leczenia fibratami oraz łączenia statyn z fibratami.
Nie wydaje się, aby doniesienia o niskim poziomie cholesterolu jako czynniku zwiększonej śmiertelności wśród pacjentów dializowanych spowodowały zaprzestanie stosowania statyn w tej grupie chorych. Przeciwnie, statyny polecane są pacjentom z przewlekłym zapaleniem, z niskim cholesterolem w przebiegu zespołu MIA (malnutrition, inflammation, atherosclerosis). Wykazano, że ich zdolność do obniżenia poziomu markerów stanu zapalnego takich jak CRP czy IL-6, niezależna od efektu hipolipemizującego, może odpowiadać za redukcję śmiertelności pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (8).
Badania kliniczne dowodzą skuteczności statyn w redukcji śmiertelności sercowo-naczyniowej. Wiele działań profilaktycznych i lekowych prowadzi do znamiennego obniżenia stężenia TCh, ale żadne z nich nie jest tak efektywne jak podawanie statyn. Nie jest jednak pewne czy ich skuteczność wynika wyłącznie ze znamiennego obniżania TCh, czy może z innego, niespecyficznego działania na funkcję naczyń krwionośnych, na narastanie i pękanie blaszek miażdżycowych czy na zakrzepy i stan zapalny. Zmniejszenie stężenia LDL w surowicy prowadzi do zmniejszenia grubości blaszek miażdżycowych, jednak mierny efekt radiologicznie potwierdzonej redukcji nie przystaje do znakomitych efektów klinicznych. Efekty kliniczne objawiają się już po 4-6 miesiącach, czyli wcześniej niż zauważalne zmiany morfologiczne. (9) Także uzyskiwany efekt kliniczny nie musi być zależny od siły obniżenia TCh. (10, 11) Obserwacje te wskazują na istnienie tzw. plejotropowego działania statyn (tabela 2).
Statyny korygują zaburzenia lipidowe charakterystyczne dla pacjentów z niewydolnymi nerkami oraz z zespołem nerczycowym. Wykazują także zdolność do redukcji podwyższonych w PNN stężeń cząsteczek resztkowych (remnant-like). Rezultaty osiągnięte w badaniu Heart Protection Study (HPS) pozwoliły stwierdzić, że terapia hipolipemizująca redukuje ryzyko sercowo-naczyniowe niezależnie od wyjściowych poziomów LDL-C, nawet u pacjentów z wydawałoby się niskim ryzykiem. Pozostają jednak wątpliwości czy możemy przenosić wyniki badań kardiologicznych wykonanych u chorych z prawidłową funkcją nerek na populację chorych z uszkodzeniem tego narządu? Czy osoby te mogą odnieść podobne korzyści z proponowanego leczenia?
Tonelli i wsp. ocenili podgrupę pacjentów z badania CARE (Cholesterol and Recurrent Events), u których można było rozpoznać PNN (GFR <60 ml/min/1.73 m2). Byli to pacjenci po przebytym zawale serca i z poziomem TCh poniżej 240 mg/dl. Zastosowanie prawastatyny powodowało takie samo obniżenie LDL-C zarówno w grupie pacjentów z PNN jak i z prawidłową funkcją nerek. W analizie grupy pacjentów z wyjściową GFR <40 ml/min/1.73 m2, stosowanie prawastatyny powodowało spowolnienie spadku filtracji kłębuszkowej o 2.5 ml/min/1.73m2/rok w porównaniu do grupy placebo (95% CI: 0.93 to 3.29, p=0.001). Największą korzyść z leczenia odnosili pacjenci z zaawansowaną niewydolnością nerek oraz z większym białkomoczem. Spadek śmiertelności dzięki stosowaniu prawastatyny był wyraźny niezależnie od stopnia wydolności nerek. Zalecenia dotyczące prewencji wtórnej zawału serca, w szczególności stosowanie statyn, mogły być bezpiecznie realizowane także u pacjentów z niewydolnością nerek (12, 13). Na podstawie tej oceny sformułowano wniosek o niezwykłej wadze - niewydolność nerek nie może być usprawiedliwieniem dla zaniechania stosowania statyn w prewencji wtórnej zawału serca.
W badaniu Ozsoy połowa pacjentów otrzymujących atorwastatynę w dawce 10 mg/dobę uzyskała docelowe wartości LDL. Średnia redukcja LDL wyniosła 39%, a triglicerydów 18%. Nie wykazano przy tym konieczności odstępowania od leczenia z powodu działań ubocznych (14).
Ciekawe dane otrzymano analizując w United States Renal Data System (Dialysis Morbidity and Mortality Study-2) wyniki 3716 pacjentów, którzy rozpoczęli leczenie dializami w 1996 roku (15). U pacjentów, których w okresie przeddializacyjnym leczono statynami, zanotowano obniżenie śmiertelności sercowo naczyniowej (RR 0.64) i śmiertelności całkowitej w okresie późniejszej obserwacji w kolejnych latach już w czasie dializ (143/1000 vs 202/1000 pacjentów/rok - RR 0.68). Równocześnie nie wykazano korzyści z leczenia dyslipidemii z zastosowaniem wyłącznie fibratów (RR 1,29).
W badaniu Harisa i wsp. (16) obejmującym 677 pacjentów z PNN na różnym etapie zaawansowania, w tym pacjentów hemodializowanych i dializowanych otrzewnowo, wykazano, że pomimo hiperlipidemii jedynie 16% pacjentów objętych oceną przyjmowało leki hipolipemizujące. Wśród pacjentów z wywiadem choroby wieńcowej, statyny zalecano jedynie u 25% z leczonych. Jeśli już stosowano statyny, to leczeni otrzymywali minimalne dawki, dużo mniejsze niż w wielkich badaniach klinicznych. Wśród pacjentów stosujących simwastatynę 68% otrzymywało ją w dawce 10 mg/dobę, atorwastatynę w dawce 10 mg/dobę - 75%, prawastatynę 10 mg/dobę - 50%, fluwastatynę 20 mg/dobę - 50%. Małe dawki leków powodowały, że docelowe wartości LDL-C <3,0 mmol/l uzyskano jedynie u połowy leczonych. Wyniki tego badania wskazują na konieczność intensywnego leczenia hipolipemizującego w populacji pacjentów z PNN.
Korzystne efekty intensywnego obniżania cholesterolu po zastosowaniu statyn trudniej jest uzyskać u pacjentów z PNN niż u pacjentów z chorobą wieńcową i prawidłową funkcją nerek. Przekonuje o tym dwuletnia obserwacja grupy australijskiej. Dzięki zastosowaniu 80 mg/dobę atorwastatyny uzyskano zmniejszenie grubości ściany tętnicy szyjnej, ale jedynie u pacjentów z wydolnymi nerkami. Pomimo uzyskania takich samych wartości lipidowych nie udało się poprawić parametrów oceny grubości tętnicy szyjnej (carotid intima-media thickness - IMT) u chorych z mocznicą. Autorzy sugerują istnienie specyficznych dla mocznicy czynników niepozwalających na ujawnienie się korzyści z obniżenia lipidów (17).
Równocześnie z próbą redukcji czynników ryzyka sercowo- -naczyniowego, konieczna jest próba leczenia spowalniającego postęp niewydolności nerek i odsunięcia w czasie przejścia jej w okres schyłkowy wymagający leczenia dializami. Związek między zaburzeniami lipidowymi a patogenezą niewydolności nerek zauważył już Rudolf Virchow. W 1860 opisał stłuszczenie nerki u pacjenta zamarłego z powodu mocznicy zwanej uwcześnie chorobą BrightŐa (18). W badaniach biopsyjnych obecność lipoprotein stwierdzano także w zespole nerczycowym, nefropatii cukrzycowej, przewlekłych zapaleniach kłębuszkowych oraz w nefropatii heroinowej.
W 2003 roku opublikowano wyniki podgrupy badania PhysiciansŐ Health Study (PHS), w którym w latach 1982 do 1996 obserwowano blisko 4500 całkowicie zdrowych mężczyzn z grupy uczestniczącej w prospektywnej ocenie zalet stosowania aspiryny i betakarotenu. Badanie to jest dotychczas jedynym oceniającym wpływ zaburzeń lipidowych na funkcje nerek u pacjentów bez stwierdzanej wcześniej choroby nerek. Po 14,2 latach obserwacji u 134 uczestników badania (3%) wykryto podwyższony poziom kreatyniny ł1.5 mg/dl, a u 244 (5.4%) obniżone przesączanie kłębuszkowe (GFR55 ml/min) wyliczone ze wzoru Cockcroft-Gaulta lub u 225 (5.0%) obniżone przesączanie (GFR Ł55 ml/min/1.73 m2), jeśli wyliczone ze wzoru MDRD. Ocena statystyczna wykazała znamienną zależność między parametrami lipidowymi a zarówno podwyższeniem poziomu kreatyniny jak i obniżeniem przesączania kłębuszkowego. Najważniejszym wnioskiem z badania było wykazanie u mężczyzn podwojenia ryzyka wystąpienia niewydolności nerek przy stwierdzeniu HDL-c <40 mg/dl, non-HDL-c ł196.1 mg/dl, a wskaźnika TCh/HDL ł6.8 (19).
Hiperlipidemia współodpowiada za pogorszenie funkcji nerek. Zasadnicze znaczenie wydaje się mieć podwyższenie poziomu TCh, LDL-C i ApoB, ale nie poziom triglicerydów i HDL-C. (20) Należy jednak pamiętać, że zespół metaboliczny, w skład którego wchodzi podwyższenie triglicerydów i obniżenie HDL-C, stanowi niezależny czynnik ryzyka wystąpienia przewlekłej niewydolności nerek w populacji ogólnej (21). Hiperlipidemia w mocznicy powoduje więc wzrost ilości utlenionych LDL, nasila stres oksydacyjny i prowadzi do rozwoju zapalenia nerek. (22) Badania doświadczalne na zwierzętach dowodzą, że długotrwałe utrzymywanie się hiperlipidemii prowadzi do szkliwienia kłębuszków nerkowych i rozwoju niewydolności nerek. Postęp tej formy niewydolności nerek udało się zahamować stosowaniem atorwastatyny. Wydaje się, że podobny mechanizm może występować u ludzi. Badania eksperymentalne i kliniczne wykazują, że korzystne wyniki leczenia statynami przekraczają dalece ich efekt hipolipemizujący. Statyny hamując aktywność reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo CoA, wpływają na syntezę nie tylko cholesterolu, ale również kwasu mewalonowego. Blokują przez to syntezę izoprenoidów, pirofosforanu farnezylu i pirofosforanu geranogeranylu. Związki te odpowiadają za modyfikację (izoprenylację) drobnych GTP-az, jak Ras czy Rho, niezbędnych w procesie przekazywania sygnałów wewnątrz komórki. Brak GTP-az zaburza produkcję cytokin, migrację komórek i apoptozę, przez co wpływa hamująco na proliferację komórek mezangium. W warunkach doświadczalnych proces ten można odwrócić podawaniem kwasu mewalonowego (23). W modelu doświadczalnym z zastosowaniem simwastatyny poprzez hamowanie izoprenylacji Rho, można było zahamować postęp nefropatii w jej najwcześniejszym stadium (24, 25). Niezależnie od potencjału zmniejszającego powikłania miażdżycy, badania eksperymentalne dowodzą hamującej roli statyn w patofizjologii postępujących nefropatii (26, 27).
Nasuwa się zatem pytanie, czy leczenie hipolipemizujące może prowadzić do zwolnienia progresji niewydolności nerek? Największe nadzieje wiąże się z zastosowaniem statyn. Aktualnie w Polsce zarejestrowane są preparaty lowastatyny, simwastatyny, prawastatyny, atorwastatyny i fluwastatyny. Siła działania obniżającego poziom LDL we krwi jest różna dla różnych preparatów. Fluwastatyna, w maksymalnej dawce obniża LDL o 20-25%, a umieszczona na drugim biegunie siły działania, atorwastatyna o 29-61%. Poszczególne preparaty różnie, lecz w mniejszym stopniu, działają na poziom HDL (wzrost ok. 5%) i triglicerydów (spadek o ok. 20%) (28). Powszechnie dziś znane korzyści stosowania statyn zaobserwowano w wielkich badaniach kardiologicznych, w których udowodniono zmniejszenie śmiertelności z powodu choroby niedokrwiennej serca o około 24-42%, zmniejszenie ryzyka ponownego zawału serca o około 30%, zmniejszenie liczby incydentów wieńcowych proporcjonalne do spadku stężenia LDL-C i zmniejszenie liczby zabiegów rewaskularyzacyjnych o około 26-37% (29).
W 2001 roku Fried (30) opublikowała metaanalizę 12 dostępnych uwcześnie badań prospektywnych, obejmujących łącznie 382 pacjentów. Zastosowanie statyn prowadziło do spowolnienia progresji przewlekłych nefropatii niecukrzycowych. W porównaniu z grupą pacjentów, którzy nie otrzymywali statyn, utrata filtracji kłębuszkowej w grupie leczonej była wolniejsza o 0,156 ml/min/miesiąc. Poprawa ta nie zależała od zmiany stężenia LDL-C ani od wyboru stosowanego preparatu. Z uwagi na to, że siła obniżenia poziomu cholesterolu nie miała znaczenia prognostycznego, należy domniemywać, że korzyści wynikały z pozacholesterolowych efektów działania statyn. Pacjenci wkraczają na dializy najczęściej przy GFR między 12 a 8 ml/min. Zwolnienie postępu niewydolności nerek w ocenie GFR o 0,156 ml/min/miesiąc, czyli o blisko 1,9 ml/min/rok ma olbrzymie znaczenie praktyczne. Mniejszą siłę w zwalnianiu progresji nefropatii (około 1,6 ml/min/rok) wykazują powszechnie uznane za pierwszoplanowe inhibitory konwertazy. Jeśli trwające obecnie badania kliniczne potwierdzą spowolnienie progresji nefropatii po leczeniu statyną, otrzymamy potężną broń w opóźnieniu konieczności rozpoczynania dializowania chorych PNN. Wyliczono, że potrzeba poddać randomizowanemu badaniu 2600 pacjentów z niewydolnością nerek, aby uzyskać statystyczną wartość badania oceniającego wpływ leczenia hipolipemizującego na progresję nefropatii. Z przyczyn etycznych badanie takie może być niewykonalne, ponieważ występujące u chorych z niewydolnością nerek zaburzenia lipidowe wypełniają kryteria bezwzględnych wskazań do farmakoterapii z przyczyn kardiologicznych (31).
Statyny charakteryzują się dobrym profilem bezpieczeństwa. Znaczące wydalanie przez przewód pokarmowy ułatwia ich zastosowanie w zaawansowanej niewydolności nerek. Sięga ono 58% dla simwastatyny, 70% dla atorwastatyny i prawastatyny, do 90% dla fluwastatyny (32). Efekty uboczne to przede wszystkim uszkodzenie mięśni, przejawiające się z różnym nasileniem, od mialgii do pełnoobjawowego zespołu ŃmyositisÓ. Sporadycznie opisywano rabdomiolizę z obecnością mioglobinurii prowadzącej do ostrej niewydolności nerek. Częstość występowania objawów mięśniowych ocenia się na od 0,0 do 0,2% przypadków. Wszystkie leki hipolipemizujące, najczęściej statyny, mogą wywoływać przejściowy wzrost poziomu aminotransferazy alaninowej (ALAT).
Występuje u 0,5 do 2% pacjentów leczonych, jest zwykle zależny od dawki leku i występuje najczęściej w pierwszym roku terapii (33). Nie udowodniono jednak hepatotoksyczności tych leków. W szczególności nie wykazano nasilenia objawów choroby u pacjentów z wcześniejszym podwyższeniem transaminaz w przebiegu infekcji wirusem zapalenia wątroby typu B lub typu C. W celu zminimalizowania możliwości wystąpienia powikłań po leczeniu statynami, należy przed leczeniem określić we krwi stężenie aminotransferazy alaninowej (ALAT), powtórzyć to badanie po 4-6 tygodniach, a następnie co 3 miesiące przez pierwszy rok leczenia i co 6 miesięcy w kolejnych latach. Należy odstąpić od stosowania statyn, jeśli ALAT trzykrotnie przekracza wartości prawidłowe. Może to dotyczyć 1-2% pacjentów z ogólnej populacji. Przed rozpoczęciem leczenia nie jest konieczne oznaczenie poziomu kinazy kreatynowej (CPK), chociaż znajomość parametrów wyjściowych może być przydatna przy interpretacji jej ewentualnych późniejszych wzrostów. Nie ma potrzeby stałego monitorowania CPK, ale badanie musimy wykonać natychmiast, kiedy pojawiają się bóle mięśniowe. Dziesięciokrotne przekroczenie normy nakazuje zaprzestanie stosowania statyny (tabela 2). Do leczenia statyną można powrócić po przeanalizowaniu czy nie wystąpiły czynniki mogące przypadkowo sprzyjać wystąpieniu miopatii (nadmierny wysiłek fizyczny, przegrzanie organizmu, niekontrolowane przyjmowanie dodatkowych leków).
Zaleca się unikania łączenia statyn z fibratami. Warto przypomnieć, że większość przypadków rabdomiolizy u leczonych ceriwastatyną (lek wycofany) dotyczyło pacjentów leczonych równocześnie fibratem.
Pacjenci z niewielkimi objawami ubocznymi w trakcie leczenia mogą dobrze tolerować lek w nieco mniejszej dawce lub mogą tolerować inny preparat statynowy. Lekami drugiego rzutu są żywice lub pochodne kwasu nikotynowego. Należy również pamiętać o potencjale hipolipemizującym sewelameru. Preparat ten obok skutecznego absorbowania fosforanów w przewodzie pokarmowym, powoduje obniżenie stężenia TCh w surowicy o około 20%.
Główną przyczyną schyłkowej niewydolności nerek w krajach rozwiniętych jest nefropatia cukrzycowa. Lekami o najwyższym potencjale hamującym postęp tej nefropatii są inhibitory konwertazy angiotensyny II (ACEi) i blokery receptora AT1 dla angiotensyny II (ARB). Biorąc pod uwagę, że simwastatyna wykazuje działanie hamujące wpływ wysokich stężeń glukozy na proliferację komórek mezangium oraz powoduje zmniejszenie albuminurii u pacjentów z cukrzycą typu 2 i prawidłowym ciśnieniem tętniczym, wydaje się, że leki z tej grupy powinny być traktowane jako ważny składnik terapii hamującej rozwój nefropatii cukrzycowej (34, 35).
Ponieważ PNN per se stanowi niezależny czynnik ryzyka sercowo-naczyniowego, pacjenci z cukrzycą w okresie niewydolności nerek mają ryzyko nakładających się chorób i powinni być poddani agresywnemu leczeniu hipolipemizującemu. Docelowe wartości LDL-C określono na <100 mg/dla na leczenie składa się prozdrowotna zmiana stylu życia, kontrola dających się redukować czynników ryzyka oraz leki obniżające LDL-C o ile ł130 mg/dl. W zakres zachowań prozdrowotnych wchodzą zarówno zwiększenie aktywności fizycznej i redukcja masy ciała jak i zalecenia dietetyczne. Dzienny ładunek kaloryczny powinien powodować redukcję i utrzymanie masy ciała na pożądanym poziomie. Spożycie tłuszczów powinno pokrywać od 25 do 35% zapotrzebowania kalorycznego. W tym tłuszcze nasycone do 7% kalorii, a cholesterol <200 mg/d, wielonienasycone do 10% a jednonienasycone do 20%. Węglowodany powinny stanowić do 50-60% przyjętych kalorii, a białka do 15%. Decyzja o rozpoczęciu farmakologicznego leczenia hipertriglicerydemii powinna być podjęta już przy poziomach TG między 200 a 400 mg/dl, a u osób z mieszaną hiperlipidemią pierwszoplanowe jest obniżenie LDL-C.
Hipercholesterolemia jest czynnikiem ryzyka szybkiej progresji niewydolności nerek w nefropatii cukrzycowej w cukrzycy zarówno typu I jak i typu II (36). Istnieją doniesienia o korzystnych efektach leczenia nefropatii cukrzycowej simwastatyną. W porównaniu z placebo, lek ten zmniejszał wydalanie albumin z moczem o ponad 25%. Co ciekawe, obniżenia albuminurii nie osiągnięto zastosowaniem przez 10 miesięcy cholestyraminy i to mimo uzyskania zalecanego obniżenia poziomu LDL (37). Stosowanie statyn w rzadkich przypadkach PNN przebiegającej ze znaczną, izolowaną hipercholesterolemią, pozwalało na bezpieczne uzyskiwanie zalecanych poziomów LDL (38, 39).
Zalety agresywnego leczenia powikłań nefropatii cukrzycowej przedstawiono w ocenie wyników Steno-2 Study (40). U pacjentów z mikroalbuminurią w przebiegu cukrzycy typu 2 stosowano aspirynę, pełne leczenie hipotensyjne oraz statynę. Przy izolowanej lub mieszanej hipercholesterolemii, najczęściej atorwastatynę. W przypadkach podwyższenia jedynie triglicerydów (>350 mg/dl), podawano fibraty. Po blisko 8 latach obserwacji wykazano 50% redukcji powikłań mikro i makroangiopatycznych w porównaniu z pacjentami leczonymi mniej agresywnie.
Na podstawie badania MRC/BHF HPS, wnioskuje się o konieczności zastosowania statyn u każdego chorego z cukrzycą niezależnie od wywiadu w kierunku choroby wieńcowej i wyjściowych parametrów lipidowych. Simwastatyna stosowana przez 5 lat w dawce 40 mg/dobę zmniejszyła liczbę powikłań sercowo-naczyniowych o 25% (41). Chociaż badanie nie było ukierunkowane na ocenę przebiegu nefropatii cukrzycowej, ma duże znaczenie dla nefrologa, ponieważ wnioski dotyczą największej podgrupy pacjentów kierowanych do leczenia dializacyjnego.
Chorzy z PNN stanowią grupę bardzo dużego ryzyka, a zatem bezwzględne korzyści płynące z leczenia hipolipemizującego powinny być u nich wyraźnie większe niż w ogólnej populacji. Mimo to wśród pacjentów z chorobami nerek stosowanie leczenia hipolipemizującego jest rzadsze niż u osób z wydolnymi nerkami.
Przeciwnicy leczenia hipolipemizującego w okresie PNN, przytaczają trzy argumenty. Po pierwsze, doniesienia o zwiększającej się, wraz ze spadkiem poziomu cholesterolu, śmiertelności wśród pacjentów dializowanych (42). Po drugie, jedynie 25% zgonów u tych pacjentów wynika z ostrych zespołów wieńcowych i zawału serca. Po trzecie nie zostało określone bezpieczeństwo długotrwałej terapii hipolipemizującej w niewydolności nerek, a największe wieloośrodkowe badania nad statynami dotychczas zwykle wykluczały pacjentów z PNN (43). Od 2003 roku przez Oxford Clinical Trials Unit prowadzone jest badanie SHARP (Study of Heart and Renal Protection) (44), obejmujące 6000 pacjentów w okresie przeddializacyjnym i 3000 leczonych dializami. Celem badania jest określenie wpływu leczenia obniżającego LDL-C na częstość występowania zawału serca, udaru, potrzeby wykonania rewaskularyzacji lub zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych. Leczenie zaplanowano na 4 lata. W protokole badania przewidziano łączne stosowanie simwastatyny z inhibitorem jelitowego wchłaniania cholesterolu, ezetymidem. Autorzy badania nie wyznaczyli granicznych wartości LDL-C dla włączenia leków, decyzję o konieczności ich stosowania pozostawiono lekarzowi prowadzącemu. Protokół SHARP powstał na podstawie doświadczeń z pilotażowego badania UK-HARP (The UK-Heart and Renal Protection Pilot Study) (45). Wykazano w nim, że simwastatyna jest efektywna i może być bezpiecznie stosowana u pacjentów z PNN, w tym u dializowanych. W porównaniu z placebo, simwastatyna w dawce 20 mg/dobę spowodowała spadek poziomu LDL-C o 26%, bez objawów miopatii ani wzrostu transaminaz.
Lekiem skutecznie obniżającym poziomy lipidów w PNN okazała się także fluwastatyna. Podawana w dawce 40 mg/dobę w okresie 8 tygodni spowodowała zmniejszenie stężenia LDL-C (o 26%; p<0,001), apolipoproteiny B (o 21%; p<0,001), TCh (o 19%), triglicerydów (o 13%), VLDL-C (o 13%), apolipoproteiny E (o 13%). Nie wykazano wpływu leczenia hipolipemizującego na stężenie HDL-C i lipoproteiny(a). Fluwastatyna była bardzo dobrze tolerowana przez chorych, co może pośrednio wynikać z jej unikalnej drogi eliminacji przez cytochrom CYP 450 2C9 (46). W dawce 40 mg/dobę, okazała się lekiem bezpiecznym u pacjentów po przeszczepieniu nerki, nawet stosowana w połączeniu z cyklosporyną, sterydami i lekami hipotensyjnymi. Autorzy badania ALERT (The Assessment of Lescol in Renal Transplantation Study) uzyskali obniżenie poziomu LDL-C o 32%. Skutkowało to tendencją do zmniejszenia liczby zawałów serca nie zakończonych zgonem i śmiertelności sercowej. Z powodu małej liczby powikłań, wyniki nie osiągnęły znamienności statystycznej (risk ratio 0•83 [95% CI 0•64-1•06], p=0•139) (47).
Oczekujemy na publikację wyników badania 4D (Die Deutsche Diabetes Dialyse Study) (48), oceniającego czy leczenie atorwastatyną w dawce 20 mg/dobę może zmniejszyć śmiertelność i częstość zawałów serca u 1252 pacjentów z cukrzycą typu drugiego przewlekle leczonych dializami. Simwastatyna i atorwastatyna jednakowo skutecznie obniżają non-HDL-C (29.3% i 31.6%). Do badania 4D wybrano jednak atorwastatynę, gdyż w hiperlipidemii mieszanej silniej od simwastatyny (25.9% versus 6.0% P <0.055), redukuje poziom cząsteczek bogatych w triglicerydy, tzw. remnantów (triglyceride-rich remnant lipoprotein particles - RLPs). Trwa jeszcze badanie AURORA oceniające bezpieczeństwo i korzyści z zastosowania rosuwastatyny u pacjentów dializowanych. Badanie ma zakończyć się w 2007 roku.
