Specific immunotherapy - recomendation of the Polish Society of Allergology
Prof. dr hab. n. med. Piotr Kuna, dr Maciej Kupczyk, Klinika Pneumonologii i Alergologii IMW UM w Łodzi,
kierownik kliniki: prof. dr hab. n. med. Paweł Górski
Słowa kluczowe: immunoterapia swoista, alergia, astma, alergiczny nieżyt błony śluzowej nosa i spojówek,
nadwrażliwość na jady owadów
Key words: specific immunotherapy, allergy, asthma, allergic rhinithis and conjunctivitis, venom hypersensitivity
STRESZCZENIE
Immunoterapia swoista, polegająca na podawaniu osobie uczulonej szczepionki zawierającej alergeny wywołujące objawy nietolerancji, jest jedną z podstawowych metod terapeutycznych we współczesnej alergologii. Zgodnie z najnowszymi badaniami immunoterapia nie tylko zmniejsza nasilenie objawów, lecz w przeciwieństwie do farmakoterapii, wpływa także na naturalny przebieg choroby alergicznej zmniejszając ryzyko rozwoju nowych uczuleń i bardziej zaawansowanych postaci choroby. Celem pracy jest przedstawienie podstawowych zasad stosowania immunoterapii swoistej zgodnych ze Standardami Polskiego Towarzystwa Alergologicznego. W szczególności omówione zostaną wskazania do leczenia, kwalifikacja chorych, bezpieczeństwo i monitorowanie leczenia z zastosowaniem szczepionek antyalergicznych.
ABSTRACT
Specific immunotherapy, which involves the administration of allergic extracts to patients with symptoms of allergic disorder, is the leading therapeutical tool of modern allergology. According to the latest studies immunotherapy not only reduces symptomsŐ severity but also may modiffy the course of allergic disease by reducing the risk of new sensitisations and development of more advanced stages of the disease. The aim of this paper is to present the latest reccommendations of the Polish Society of Allergology concerning inclusions criteria, safety and methods of immunotherapy.
Częstość zachorowań na choroby alergiczne, w szczególności na alergiczny nieżyt błony śluzowej nosa i spojówek, astmę atopową i atopowe zapalenie skóry, w ciągu ostatnich dziesięcioleci gwałtownie wzrosła. Badania epidemiologiczne wykazały, że objawy kataru siennego występują u około 11% dorosłych, a astmy oskrzelowej u 7,3% dorosłych i aż u 22% dzieci mieszkających w centrum dużego miasta (w Łodzi) (1). Większość z tych osób w praktyce trafia do swoich lekarzy rodzinnych, których zadaniem jest wysunięcie podejrzenia choroby alergicznej, skierowanie do ośrodka prowadzącego specjalistyczną diagnostykę i kontynuację terapii we współpracy ze specjalistą. Celem cyklu prac prezentowanych w kolejnych numerach ŃStandardów MedycznychÓ będzie przedstawienie ogółowi lekarzy standardów postępowania w alergologii opracowanych przez zespoły ekspertów Polskiego Towarzystwa Alergologicznego (PTA) i opublikowanych w połowie 2003 roku (2).
Opracowane dotychczas standardy obejmują zagadnienia diagnostyki chorób alergicznych, zasady ograniczania narażenia na alergeny oraz jedną z najważniejszych metod terapii - immunoterapię swoistą. Standardy opracowane na podstawie piśmiennictwa, światowych zaleceń i doświadczenia wiodących ośrodków specjalistycznych skierowane są w zasadzie do alergologów, zawierają jednak także wiele informacji przydatnych w codziennej praktyce lekarza rodzinnego.
Immunoterapia swoista (specific immunotherapy, SIT) polega na podawaniu osobie uczulonej stopniowo wzrastających, a następnie podtrzymujących dawek szczepionki zawierającej alergen lub alergeny. Celem terapii jest wywołanie tolerancji organizmu na alergeny, a skuteczność jest osobniczo zmienna zarówno pod względem stopnia złagodzenia objawów klinicznych jak i czasu trwania tolerancji (2).
Mechanizmy
Mechanizm swoistej immunoterapii polega na modyfikacji odpowiedzi układu immunologicznego osoby uczulonej. Jeszcze kilka lat temu dokładny przebieg tych procesów nie był znany. Obecnie uważa się, że podstawowym zjawiskiem jest zmiana fenotypu limfocytów Th (typu helper) z dominującego u alergików Th2 w kierunku Th1, który powinien dominować w prawidłowo reagującym układzie immunologicznym osoby zdrowej. Immunoterapia swoista indukuje anergię limfocytów Th2, co wiąże się ze zmianą profilu uwalnianych cytokin, które pełnią rolę regulatorową w układzie immunologicznym. W końcowym efekcie prowadzi to do zmniejszenia objawów klinicznych nietolerancji alergenu, które wynikają z nadmiernej i nieprawidłowej reakcji układu immunologicznego alergika.
Wskazania i przeciwwskazania
Immunoterapia swoista może być zaproponowana wyłącznie pacjentom u których potwierdzono za pomocą badań dodatkowych (testy skórne z alergenami, oznaczenia swoistych przeciwciał klasy IgE, testy prowokacji alergenowej) IgE zależny mechanizm reakcji nietolerancji alergenów (tabela 1). Prawidłowy przebieg immunoterapii wymaga bardzo dobrej współpracy z pacjentem, dlatego przed rozpoczęciem terapii należy, po poinformowaniu chorego o korzyściach, ryzyku, czasie trwania, kosztach i przebiegu SIT, uzyskać jego świadomą zgodę. Immunoterapia powinna być stosowana szczególnie u pacjentów z objawami alergicznego nieżytu nosa i spojówek, w wybranych przypadkach astmy oskrzelowej i IgE zależnej alergii na jady owadów żądlących.
Standardy PTA zalecają immunoterapię w przypadkach niewielkiej skuteczności unikania ekspozycji na alergen i leczenia farmakologicznego. Jest to zgodne ze stanowiskiem Europejskiej Akademii Alergologii i Immunologii Klinicznej (3), należy jednak pamiętać o najnowszych wynikach badań nad immunoterapią, które wykazały, że jest to jedyna metoda terapii, która zmniejsza ryzyko rozwoju uczuleń i postępu choroby alergicznej. Eng i wsp. (4) obserwowali grupę 23 pacjentów, którzy 6 lat wcześniej zostali poddani immunoterapii swoistej szczepionką zawierającą pyłki traw. Wykazano, że pacjenci z grupy SIT w 6 lat po szczepieniu w dalszym ciągu mieli zdecydowanie mniej nasilone objawy w okresie pylenia traw w porównaniu z grupą kontrolną otrzymującą placebo. Ponadto okazało się, że w grupie pacjentów wyjściowo uczulonych wyłącznie na trawy, nowe uczulenia rozwinęły się u 61% badanych w grupie SIT i u 100% w grupie placebo (p<0,05). Przełomem w rozumieniu korzyści osiąganych u pacjentów odczulanych była praca Mollera i wsp. (5) opublikowana w 2002 roku. Naturalny przebieg chorób alergicznych od atopowego zapalenia skóry w dzieciństwie, poprzez alergiczny nieżyt nosa i astmę oskrzelową w wieku starszym znany jest pod nazwą marszu alergicznego. Dostępna farmakoterapia zmniejsza objawy choroby, poprawia jakość życia, nie zapobiega jednak przed progresją w kierunku astmy oskrzelowej. W cytowanym badaniu 205 dzieci z sezonowym alergicznym nieżytem nosa przydzielono losowo do grupy odczulanej szczepionką zawierającą alergeny traw i brzozy lub do grupy otrzymującej placebo. U dzieci u których nie występowały objawy astmy w okresie włączenia do badania choroba ta rozwinęła się u 24% w grupie odczulanej i u 44% w grupie leczonej wyłącznie farmakologicznie (ryc. 1). Prace te wykazują słuszność hipotezy, że immunoterapia powinna być rozpoczynana na wczesnym etapie choroby, zanim dojdzie do rozwoju uczulenia na liczne alergeny i nieodwracalnych zmian w drogach oddechowych w przebiegu astmy. Pacjenci u których lekarz rodzinny widzi wskazania do immunoterapii powinni być skierowani do ośrodka, który ma możliwość przeprowadzenia dalszej diagnostyki, dobrania składu szczepionki i bezpiecznego przeprowadzenia odczulania.
Zgodnie z zaleceniami PTA wskazania do odczulania i dobór odpowiedniego preparatu powinny być zweryfikowane przez specjalistę alergologa. Przeciwwskazania do immunoterapii przedstawiono w tabeli 2.
Szczepionki, drogi podania, schematy immunoterapii
Do immunoterapii swoistej powinny być stosowane szczepionki standaryzowane, czyli takie w których kontrolowana jest zawartość alergenów głównych w składzie preparatu. Gwarantuje to zbliżone stężenie alergenu w kolejnych seriach szczepionek. Każda z firm produkujących szczepionki stosuje jednak inne metody określania aktywności alergenowej w swoich produktach, stosowane są różne jednostki, co w praktyce utrudnia porównanie preparatów różnych producentów. Kiedyś stosowano do immunoterapii wyciągi wodne alergenów. Obecnie dominują na rynku preparaty modyfikowane typu depot, w których alergen związany jest z nośnikiem (wodorotlenkiem glinu, tyrozyną). Od kilku lat dostępne również są szczepionki zawierające alergoidy, czyli alergeny modyfikowane chemicznie. Proces modyfikacji prowadzi do zmiany struktury przestrzennej alergenów, co wiąże się ze wzrostem skuteczności odczulania i spadkiem częstości występowania objawów niepożądanych.
Dobór prawidłowego składu szczepionki wymaga dokładnej analizy wywiadu oraz zbadania korelacji występowania objawów z okresami możliwego narażenia na alergen. Badania dodatkowe takie jak punktowe testy skórne, oznaczenie swoistych przeciwciał IgE, testy prowokacji alergenowej pełnią rolę pomocniczą. Nigdy nie włącza się w skład szczepionki alergenów, na które wykazano reakcję w testach skórnych, a brak jest objawów u pacjenta w okresie ekspozycji. Najbardziej skuteczne są szczepionki zawierające jeden do kilku (według standardów maksymalnie 4) alergenów. Ze względu na aktywność enzymatyczną niektórych alergenów (roztocza, pleśnie, karaluch) nie należy łączyć w jednej szczepionce z alergenami pyłków.
Najczęściej stosowany schemat immunoterapii swoistej (metoda klasyczna) zakłada podawanie podskórne szczepionek w dawkach wzrastających co 1-2 tygodnie, a dawek podtrzymujących co 4-8 tygodni. Przed podaniem każdej dawki pacjent jest zobowiązany zgłosić się do lekarza, który modyfikuje dawkę szczepionki i ewentualnie czas jej podania w zależności od zmiennej wrażliwości chorego, narażenia na alergeny z innych źródeł i stan jego zdrowia. Przy szczepieniu przeciwko chorobom infekcyjnym należy zachować odstęp co najmniej 14 dni do podania szczepionki alergenowej. Istnieją schematy przyśpieszonego odczulania typu cluster lub ultra rush stosowane najczęściej przy nadwrażliwości na jady owadów błonkoskrzydłych. Czas trwania immunoterapii powinien być nie krótszy niż 3 lata (po tym okresie jest możliwa ewentualna pierwsza ocena skuteczności), najczęściej wynosi 5 lat. Immunoterapia może być stosowana przedsezonowo - szczepionka podawana jest przed rozpoczęciem okresu pylenia, lub całorocznie - szczepionka podawana jest przez cały rok z redukcją dawki w okresie naturalnej ekspozycji. Na podstawie dostępnych badań wydaje się, że immunoterapia całoroczna jest skuteczniejsza (6), lepiej tolerowana przez pacjentów i bardziej bezpieczna, gdyż objawy niepożądane występują najczęściej w okresie zwiększania dawki, co w przypadku immunoterapii przedsezonowej powtarzane jest co roku. Badane są inne możliwe drogi podania alergenu (doustnie, podjęzykowo, donosowo lub dooskrzelowo) w celu wywołania tolerancji organizmu. Dopuszczana jest droga podjęzykowa, która być może w przyszłości będzie stanowić alternatywę drogi podskórnej w pewnych grupach pacjentów, na przykład u dzieci. Dotychczasowe badania wykazują jednak wyższą skuteczność kliniczną drogi podskórnej (7, 8). Przyszłość immunoterapii stanowią nowe sposoby podania alergenu (liposomy), nowe adjuwanty (oligonukleotydy CpG) oraz alergeny rekombinowane.
Bezpieczeństwo
Zapewnienie prawidłowego przebiegu immunoterapii jest najważniejszym zadaniem gabinetu, w którym przeprowadzane są iniekcje szczepionek. Najczęściej u pacjentów odczulanych występują niegroźne reakcje miejscowe: obrzęk i zaczerwienienie w miejscu iniekcji. Reakcje te ustępują samoistnie lub po przyłożeniu okładu z lodu. Istnieje jednak ryzyko wystąpienia reakcji uogólnionej, zaostrzenia choroby podstawowej, wystąpienia duszności, pokrzywki, obrzęku naczynioruchowego, a w krańcowym przypadku wstrząsu anafilaktycznego.
Według danych zebranych w Stanach Zjednoczonych w latach 1985-1993 stwierdzono 35 zgonów po podaniu szczepionek alergenowych. W tym czasie wykonano ponad 52 miliony iniekcji (0,67/1 milion iniekcji). Dla porównania w przypadku podania środków kontrastowych w radiologii obserwowano 1 zgon na 75 tys. Iniekcji, a więc 18 razy częściej. Wstrząs anafilaktyczny jest więc w praktyce powikłaniem rzadkim, wynikającym najczęściej z błędnego podania zbyt wysokiej dawki alergenu lub podania preparatu dożylnie. Każdy gabinet immunoterapii powinien być wyposażony w sprzęt i leki niezbędne do prowadzenia reanimacji, a lekarz obecny w czasie szczepienia gotowy do natychmiastowego udzielenia pomocy.
Skuteczność immunoterapii
Immunoterapia swoista zmniejsza nasilenie objawów choroby, zmniejsza zużycie leków i poprawia jakość życia pacjenta. Najbardziej skuteczna jest u pacjentów uczulonych na pyłki traw, drzew i chwastów z objawami nieżytu nosa, spojówek i astmą sezonową (9). Słabszą odpowiedź obserwuje się w przypadku odczulania na roztocza kurzu domowego, sierść zwierząt i pleśnie, lecz prowadzone są badania mające wykazać skuteczność SIT w tych grupach pacjentów.
Odrębności immunoterapii na jady owadów błonkoskrzydłych
Nadwrażliwość na jady owadów błonkoskrzydłych objawia się w postaci dużych obrzęków w miejscu użądlenia, pokrzywki, obrzęku naczynioruchowego, zaburzeń krążeniowo-oddechowych i wstrząsu anafilaktycznego. Uczulenie to stanowi zagrożenie życia. Każde kolejne użądlenie najczęściej wywołuje silniejsze objawy. Do użądleń często dochodzi na wsi, na działkach, gdzie pomoc profesjonalna dociera po zbyt długim czasie. Immunoterapia swoista stanowi w tym przypadku jedyną możliwość uzyskania tolerancji organizmu. Dlatego pacjent zgłaszający swojemu lekarzowi w wywiadzie objawy ogólne po użądleniu przez owada powinien zostać natychmiast skierowany do ośrodka prowadzącego odczulanie jadami. Jednocześnie należy pacjentowi przepisać leki antyhistaminowe, sterydy i adrenalinę (najlepiej w strzykawce automatycznej - preparat FASTJEKT) i poinformować o postępowaniu w przypadku użądlenia. W immunoterapii jadami owadów stosuje się schematy typu rush lub ultra rush, w których dochodzi się do dawek podtrzymujących w ciągu kilku godzin lub dni. Szczepienie takie rozpoczynane jest w warunkach szpitalnych i kontynuowane w ambulatorium, wyłącznie w doświadczonych o środkach. Skuteczność SIT w nadwrażliwości na jady jest bardzo wysoka - przekracza 95%. Zalecana jest weryfikacja skuteczności immunoterapii poprzez prowokację swoistą - użądlenie owada w warunkach intensywnego nadzoru medycznego. Wynik takiej prowokacji jest też ważny dla pacjenta, który widzi, że szczepionka działa i nie boi się kolejnego użądlenia.
Podsumowując, immunoterapia swoista nie tylko zmniejsza nasilenie objawów choroby alergicznej, zużycie leków, poprawia jakość życia pacjentów, lecz zmniejsza ryzyko rozwoju nowych uczuleń i rozwoju zaawansowanych postaci choroby. Pacjenci u których lekarz rodzinny widzi wskazania do immunoterapii powinni być przesłani do ośrodka specjalistycznego, w którym może być pogłębiona diagnostyka, prawidłowo dobrany zostanie skład szczepionki i rozpoczęte leczenie.
Piśmiennictwo:
1. Kupryś I, Elgalal A, Korzycka B i wsp. Epidemiologia astmy oskrzelowej w województwie łódzkim. Alergia Astma Immunologia 2000, 5: 284.
2. Standardy w alergologii - część I. Komisja ds. Standardów Zarządu Głównego Polskiego Towarzystwa Alergologicznego. Przewodniczący: Jerzy Kruszewski. The UCB Institute of Allergy, Belgium 2003.
3. Position Paper of the European Academy of Allergy and Clinical Immunology. Allergy, 1993, 48 (Supl. 14).
4. Eng PA, Reinhold M, Gnehm HPE. Long-term efficacy of preseasonal grass pollen immunotherapy in children. Allergy 2002, 57: 306-312.
5. Moller C, Dreborg S, Ferdousi HA i wsp. Pollen immunotherapy reduces the development of asthma in children with seasonal rhinoconjunctivitis (the PAT-study). J Allergy Clin Immunol 2002, 109: 251-6.
6. Gawlik R, Rogala B, Rogala E. Całoroczna i przedsezonowa immunoterapia swoista sezonowego alergicznego nieżytu nosa. Alergia Astma Immunologia 1997, 2 : 39-42.
7. Frew AJ. Immunotherapy of allergic diseases. J Allergy Clin Immunol 2003, 111: 7-12.
8. Malling HJ, Abreu-Nogueira J, Alvarez-Cuesta E i wsp. Local immunotherapy. Position paper. Allergy 1998, 53: 933-944.
9. Walker SM, Pajno GB, Lima MT i wsp. Grass pollen immunotherapy for seasonal rhinitis and asthma: a randomized, controlled trial. J Allergy Clin Immunol 2001, 107: 87-93.
