Immunosuppression after liver transplantation
Doc. dr hab. n. med. Joanna Pawłowska, dr n. med. Irena Jankowska, dr n. med. Mikołaj Teisseyre,
Poradnia Chorób i Transplantacji Wątroby Kliniki Gastroenterologii, Hepatologii i Immunologii Instytut "Pomnik - Centrum Zdrowia Dziecka" kierownik kliniki: prof. dr hab. n. med. Jerzy Socha
Słowa kluczowe: przeszczepienie wątroby, immunosupresja, dzieci
Key words: liver transplantation, immunosupresion, children
Streszczenie
Wprowadzenie nowych leków immunosupresyjnych ma wpływ na krótkotrwałe i odległe wyniki po transplantacji wątroby. Ze stosowaniem większości z nich wiąże się jednak ryzyko powikłań. W pracy omówiono najczęściej stosowane leki, ich mechanizm działania i najczęściej występujące reakcje uboczne.
Abstract
The new immunosupressive drugs influenced a lot short and long-term outcome after liver transplantation. Authors describe the commonly used immunosupressants, their mechanism of action and side efects.
Przeszczepianie wątroby jest leczeniem z wyboru w przewlekłej niewydolności wątroby u dzieci. Stosowane jest również w przypadkach ostrej niewydolności wątroby o niepomyślnym rokowaniu, w niektórych chorobach metabolicznych (zespól Crigler-Najjara typu I, tyrozynemia) oraz nowotworach wątroby niepoddających się leczeniu konwencjonalnemu (hepatoblastoma, hepatocarcinoma).
Od początku lat 90-tych stwierdza się znamienny wzrost przeżycia pacjentów zarówno jednorocznego (85-90%) jak i 5-letniego (75-80%). Związane jest to z wieloma czynnikami, wśród których ważną rolę odgrywają nowe leki immunosupresyjne (1, 2).
Według aktualnego stanu wiedzy leczenie immunosupresyjne u pacjentów po transplantacji narządowej musi być kontynuowane przez całe życie. W wielu ośrodkach obecnie pracuje się nad stworzeniem modelu tolerancji immunologicznej, w wyniku której uzyskanoby akceptację przeszczepionego narządu przez organizm biorcy.
W praktyce klinicznej po transplantacji wątroby stosuje się zarówno leki nieswoiście hamujące układ immunologiczny takie jak: glikokortykosteroidy, azatioprynę i mykofenolan motefilu jak i działające specyficznie na limfocyty T: cyklosporynę, takrolimus oraz obecnie coraz rzadziej stosowane globuliny i przeciwciała antylimfocytarne (3, 4).
Z podawaniem leków immunosupresyjnych wiąże się możliwość występowania objawów niepożądanych, charakterystycznych dla danego leku oraz ogólnych; takich jak wzrost ryzyka występowania zakażeń (w tym również oportunistycznych) i rozwoju choroby nowotworowej.
Glikokortykosteroidy - należą do najdłużej stosowanych leków immunosupresyjnych. Działanie ich jest złożone i polega na zmniejszeniu prezentacji antygenów zgodności tkankowej. Odbywa się to głównie poprzez hamowanie syntezy i uwalnianie cytokin, między innymi takich jak: interleukina 1, 3, 6, 8 oraz interferon gamma i TNF (tumor necrosis factor - czynnik wzrostu nowotworów). Leki te hamują także działanie interleukiny 2, migrację monocytów do miejsca zapalenia oraz aktywność makrofagów. Ponadto biorą udział w hamowaniu proliferacji i różnicowania, zarówno limfocytów T jak i B, oraz obniżają zdolność do wytwarzania przeciwciał.
Glikokortykosteroidy stosowane są zarówno jako leki immunosupresyjne podawane stale (prednizon 0,1 mg/kg/dobę - codziennie lub co drugi dzień), jak i doraźnie w leczeniu epizodów ostrego odrzucania (metyloprednizolon 10 mg/kg dobę). Do objawów ubocznych leczenia sterydami należą: cukrzyca, osteoporoza, nadciśnienie tętnicze, choroba wrzodowa żołądka. Obecnie ze względu na możliwość występowania zaburzeń wzrostu u dzieci, coraz częściej, czynione są próby zamiany sposobu podawania na co drugi dzień lub ich całkowitego odstawienia (2, 3). Stosowane są również schematy leczenia bez sterydów.
Azatiopryna - pochodna 6-merkaptopuryny jest analogiem zasad purynowych biorących udział w syntezie DNA. Główne działanie azatiopryny polega na obniżeniu bezwzględnej liczby limfocytów B, zmniejszeniu ich zdolności do różnicowania się, a także obniżeniu liczby komórek prezentujących antygen. W leczeniu immunosupresyjnym może od początku wchodzić w skład schematu trójlekowego (cyklosporyna, azatiopryna, prednizon) lub być dołączana do schematu dwulekowego (cyklosporyna, prednizon) dopiero po epizodzie ostrego odrzucania. Zaletami jej stosowania jest szeroka dostępność leku, niski koszt i łatwość podawania (1-2 mg/kg m.c. w jednorazowej dawce dobowej). Efektem ubocznym może być mielotoksyczność: leukopenia, trombocytopenia czasami pancytopenia oraz rzadziej hepatotoksyczność.
Cyklosporyna - od wielu lat jest podstawowym lekiem immunosupresyjnym, którego wprowadzenie znacznie polepszyło odległe wyniki transplantacji narządowych. Zaliczana jest do blokerów kalcyneuryny, działających poprzez hamowanie zdolności limfocytów T do syntezy przede wszystkim interleukiny 2, ale również interleukiny 3, 4 i gamma interferonu. Wpływa na limfocyty T i B hamując zarówno odpowiedź komórkową jak i humoralną. Istotny postęp nastąpił w połowie lat dziewięćdziesiątych, dzięki wprowadzeniu nowej, o większej dostępności biologicznej postaci leku - mikroemulsji. Cyklosporyna jest lekiem stosowanym w profilaktyce odrzucania, nie ma jednak zdolności do zahamowania już toczącego się procesu odrzucania. Doustna dawka (około 5 mg/kg m.c.), podawana co 12 godzin, korygowana jest w zależności od aktualnego stężenia leku we krwi. Obecnie najczęściej oznacza się stężenie leku jednorazowo, dwie godziny po podaniu dawki (C-2). Wykazano bowiem, że u pacjentów ze stabilną czynnością przeszczepionej wątroby oznaczenie tzw. C-2 jest istotnie statystycznie dokładniejszym miernikiem ekspozycji chorego na lek niż stężenie przed kolejną dawką (5). Stężenie leku we krwi, w zależności od czasu po przeszczepieniu, wynosi od 600 do 1000 ng/ml. Ze względu na to, że zarówno wchłanianie jak i eliminacja leku mogą się zmieniać i zależą od wielu czynników (aktualna zdolność metabolizmu wątroby, stany biegunkowe, interakcja z innymi lekami), szczególnie we wczesnym okresie po transplantacji monitorowanie stężenia cyklosporyny musi być bardzo dokładne (tabela 1). Głównym problemem związanym z jej stosowaniem jest nefrotoksyczność. Ostra, zależna od dawki, jest odwracalna w momencie redukcji leku.
Przewlekła nefropatia (uszkodzenie kanalików nerkowych, arteriopatia, śródmiąższowe włóknienie) może być wskazaniem do zmiany immunosupresji. Z pozostałych powikłań najgroźniejsza może być neurotoksyczność, która potęgowana jest przez hypomagnezemię. Obserwuje się również zaburzenia gospodarki węglowodanowej, nadciśnienie tętnicze, hepatotoksyczność, hirsutyzm i przerost dziąseł (tabela 2).
Takrolimus (Prograf) - znany pierwotnie pod nazwą FK 506 jest kolejnym lekiem immunosupresyjnym, który znalazł bardzo szerokie zastosowanie. Jest antybiotykiem makrolidowym, po raz pierwszy wyizolowanym w Japonii ze szczepu promieniowca Streptomyces tsukubaensis. Działanie jego jest podobne do cyklosporyny, hamuje aktywność kalcyneuryny i blokuje transkrypcję genu dla interleukiny 2, ale odbywa to się poprzez inny kompleks białkowy (FKPB Đ FK binding protein). Pierwsze doniesienia o zastosowaniu takrolimusu u pacjentów pediatrycznych datują się od roku 1991 (6). Wieloośrodkowe badania porównawcze pomiędzy dwulekowym schematem immunosupresji (prednizon, takrolimus) a schematem trójlekowym (prednizon, cyklosporyna, azatiopryna), wykazały brak różnic w jednorocznym przeżyciu pacjentów i przeszczepów, ale jednocześnie mniejszą liczbę epizodów ostrego odrzucania i odrzucania opornego na leczenie pulsami sterdowymi w grupie pacjentów leczonych takrolimusem (7). Lek ten znajduje zastosowanie zarówno w profilaktyce jak i w leczeniu epizodów ostrego odrzucania. Doustne dawkowanie wynoszące 0.1-0.2 mg/kg m.c./dobę podawane co 12 godzin, wymaga monitorowania stężenia leku we krwi (stężenie leku w zależności od czasu po przeszczepieniu, wynosi 6 -12 ng/ml). Niestety, preparat ten nie pozbawiony jest również możliwości wywoływania objawów niepożądanych: nefrotoksyczności, neurotoksyczności, zaburzeń gospodarki węglowodanowej i lipidowej.
Dotychczas niejednoznaczne są publikacje dotyczące zwiększonej częstości występowania choroby limfoproliferacyjnej (PTLD - posttransplant lymphoproliferative disease) u pacjentów pediatrycznych leczonych takrolimusem. Wyżej wspomniane badania europejskie nie wykazały jednak zwiększonej częstotliwości PTLD u pacjentów leczonych tym lekiem. Ponieważ takrolimus metabolizowany jest w wątrobie przez układ cytochromu P-450 wchodzi on w interakcję z szeregiem leków, z których część może nasilać jego toksyczność. Do leków najczęściej stosowanych, podwyższających stężenie takrolimusu, zliczyć można antybiotyki makrolidowe (za wyjątkiem azithromyciny - Sumamedu), leki przeciwgrzybicze i przeciwwirusowe. W przebiegu chorób przewodu pokarmowego z biegunką i wymiotami paradoksalnie również dochodzi do podwyższonego stężenia leku we krwi (8).
Mykofenolan mofetilu (CellCept) - jest lekiem zaliczanym do grupy antymetabolitów, działającym jednak znacznie bardziej selektywnie od azatiopryny. Jest pochodną kwasu mykofenolowego, antybiotyku uzyskanego z pleśni Penicilium. Stosowany jest w postaci estru (mykofenolan mofetilu - MMF), który po podaniu doustnym ulega hydrolizie w jelitach do aktywnej postaci - kwasu mykofenolowego. Hamuje on proliferację limfocytów T i B, blokuje syntezę puryn, przeciwciał IgG, limfocytów T-helper jak również syntezę czynników adhezji limfocytów. Stosowany jest zarówno w podstawowym schemacie leczenia oraz jako lek wspomagający w ostrym i w przewlekłym odrzucaniu (wpływ na komponentę naczyniową). Objawami ubocznymi jest supresja szpiku (zależna od dawki) oraz nietolerancja ze strony przewodu pokarmowego (biegunka, bóle brzucha). Wprowadzenie do leczenia mykofenolanu mofetilu umożliwiło znaczną redukcję dawki lub odstawienie cyklosporyny u pacjentów z uszkodzeniem nerek. Uważa się, że MMF - jako lek drugiej generacji hamujący specyficznie syntezę puryn, będzie zastępował w przyszłości azatioprynę. MMF okazuje się skuteczny w niektórych chorobach autoimmunizacyjnych.
Rapamycyna (Sirolimus)
Jest antybiotykiem z rodziny makrolidów o silniejszym działaniu immunosupresyjnym od takrolimusu oraz pozbawionym jego nefro- i neurotoksyczności. Preparat uzyskano z hodowli promieniowca Streptomyces hydroscopicus znalezionego w próbkach gleby pobranych z Wyspy Wielkanocnych. Swoistym receptorem dla rapamycyny jest immunofilina FKBP12, jednak w przeciwieństwie do takrolimusu rapamycyna nie blokuje szlaku aktywacji kalcyneuryny i wytwarzania IL-2. W obecności rapamycyny cykl komórkowy pobudzanego limfocytu zostaje zatrzymany w fazie G1. Na podstawie dotychczasowych obserwacji wydaje się, że rapamycyna wywiera hamujący wpływ na włóknienie i wzrost komórek nowotworowych (9). Wymaga to jednak dalszych obserwacji. Objawy uboczne związane są z zaburzeniami gospodarki lipidowej, trombocytopenia oraz wzrostem aktywności transaminaz.
Przeżycie przeszczepów allogenicznych jest uzależnione od stosowania immunosupresji praktycznie do końca życia (funkcjonowania) przeszczepu. W celu zmniejszenia pojawienia się objawów niepożądanych zwykle łączy się leki z różnych grup o odmiennym mechanizmie działania immunosupresyjnego (10). Należy mieć nadzieję, że łącznie z rozwojem transplantologii nastanie nowa era leków, nie tylko mających zapobiegać odrzucaniu lub zatrzymujących toczący się już proces odrzucania, ale również pozbawionych działań ubocznych.
Piśmiennictwo:
1. Kelly DA. New approaches to pediatric liver transplantation. Transpl Proc 2001, 33: 3602-3603.
2. Ryckman FC, Alonso MH, Bucuvalas JC, Balistreri WF. Liver transplantation in children. W: Liver disease in children. Pod redakcją Suchy FJ, Sokol RJ i Balistreri WF, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 2001, 949-973.
3. Kelly DA. Optimal immunosupression in teenagers. Pediatr Transplantation 2002, 6: 480-487.
4. Ołdakowska-Jedynak U, Pączek L, Krawczyk M. Leczenie immunosupresyjne po przeszczepieniu wątroby. Med Sci Rev, 2001, 1: 161-168.
5. Belitsky P, Levy GA, Johnston A. Profilowanie wchłaniania Neoralu - poprawia skuteczność. Transpl Proc 2000, 32: 45-52.
6. Reding R. Tacrolimus in pediatric liver transplantation. Pediatr Transplantation 2002, 6: 447-451.
7. Kelly DA, Jara P, Rodeck B i wsp. Tacrolimus dual therapy versus cyclosporin-microemulsion triple therapy in pediatric liver transplantation. Results from multicentre randomized trial. Am J Transplant 2002, 2: 351-359.
8. Teisseyre J, Teisseyre M, Kalicinski P i wsp. Elevated tacrolimus levels during diarrhea in children after liver transplantation. Transpl Proc 2003, 35: 2292-2294.
9. Trotter. Sirolimus in liver transplantation. Transpl Proc 2003, 35: 194-200.
10. Denton MD, Colm CM, Sayegh MH. Immunosuppressive strategies in transplantation. Lancet 1999, 353: 1083-1091.
