Principles of hypotensive and renoprotective therapy in children and adolescents with chronic, pre-dialysis renal failure
Doc. dr hab. n. med. Mieczysław Litwin, prof. dr hab. n. med. Ryszard Grenda,
Klinika Nefrologii i Transplantacji Nerek
Instytutu - Centrum Zdrowia Dziecka, kierownik kliniki: prof. dr hab. n. med. Ryszard Grenda
Słowa kluczowe: leczenie hipotensyjne, leczenie renoprotekcyjne, inhibitory konwertazy angiotensyny,
sartany, przewlekła niewydolność nerek
Key words: hypotensive therapy, renoprotection, angiotensin converting enzyme inhibitors, sartans, chronic renal failure
Streszczenie
Nadciśnienie tętnicze jest jednym ze stałych powikłań i objawów przewlekłej niewydolności nerek (pnn) oraz jednocześnie - jednym z głównych czynników ryzyka postępu choroby. Teorie hiperfiltracji i toksyczności białkomoczu są teoretycznym fundamentem leczenia renoprotekcyjnego, którego skuteczność spowodowała zmianę zasad leczenia nadciśnienia tętniczego w przebiegu pnn. Chociaż większość badań nad skutecznością leczenia hipotensyjnego/renoprotekcyjnego dotyczy osób dorosłych, celowe wydaje się rutynowe prowadzenia takiego leczenia u dzieci z pnn. Zależność między wysokością ciśnienia tętniczego, wielkością białkomoczu i skutecznością leczenia renoprotekcyjnego powoduje, że u chorych z pnn, coraz częściej zamiast określenia "leczenie hipotensyjne", stosuje się nazwę "leczenie renoprotekcyjne".
Abstract
Arterial hypertension is a common complication of chronic renal failure (crf) and simutaneously - one of the main risk factors of progression of crf. Discovery of self-perpetuating mechanisms of crf progression explained the role of arterial hypertension as one of the main risk factors of this process. Theories of hyperfiltration and toxicity of proteinuria are now the rationale for renoprotective therapy. Majority of large clinical trials concerning this subject were held in adults with crf, however the principles of hypotensive/renoprotective therapy in children are also proposed. The relation between blood pressure value, severity of proteinuria and progression of crf led to replacement the term "hypotensive therapy" by "renoprotective therapy".
Nadciśnienie tętnicze jest stałym powikłaniem przewlekłej niewydolności nerek (pnn) zarówno u dzieci, jak i u osób dorosłych. Częstość występowania i nasilenie zależą od etiologii i zaawansowania pnn (1-4). Udowodniono, że nadciśnienie, a szczególnie skurczowe ciśnienie tętnicze jest jednym z głównych czynników postępu pnn do fazy schyłkowej zarówno u osób dorosłych, jak i u dzieci (1-8). Nadciśnienie tętnicze jest również dominującym czynnikiem ryzyka zgonu u dzieci dializowanych (2). Dlatego skuteczne, wczesne leczenie nadciśnienia w przebiegu pnn może mieć istotny wpływ na zwolnienie postępu choroby oraz zmniejszenie całkowitego ryzyka powikłań w obrębie układu sercowo-naczyniowego.
W randomizowanych badaniach prospektywnych, obejmujących chorych dorosłych wykazano, że skuteczne obniżenie ciśnienia tętniczego wywiera istotny efekt zwalniający postęp pnn, nazwany efektem renoprotekcyjnym (6, 7). Efekt renoprotekcyjny jest odmienny dla różnych grup leków hipotensyjnych. Istnieją przekonywujące dowody, że różnice w zakresie skuteczności renoprotekcyjnej poszczególnych leków hipotensyjnych zależą od ich swoistej zdolności zmniejszania białkomoczu. Wiadomo, że każde obniżenie systemowego ciśnienia tętniczego powoduje zmniejszenie białkomoczu, niemniej różnice w tym zakresie między poszczególnymi lekami ujawniają się dopiero po porównaniu ich działania antyproteinurycznego - przy tym samym poziomie wartości ciśnienia tętniczego (9-11). Możliwość modyfikacji tempa postępu pnn przez wpływ na wysokość ciśnienia tętniczego spowodowała, że określenie "leczenie hipotensyjne w pnn" jest synonimem dla określenia "leczenia renoprotekcyjne".
Podstawy teoretyczne leczenia hipotensyjnego i renoprotekcyjnego w przewlekŁej chorobie nerek
Postęp pnn, efekty renoprotekcyjne leków hipotensyjnych i zależność między białkomoczem a postępem choroby, tłumaczy paradygmat oparty na trzech podstawach: teorii hiperfiltracji opracowanej przez Brennera, teorii toksyczności białkomoczu opracowanej przez Remuzziego i teorii uszkodzenia podocyta opracowanej przez Kriza (12-14). Paradygmat ten stał się obecnie dominującym poglądem na mechanizm postępu pnn w nabytych nefropatiach. Nie tłumaczy on jednak w pełni zjawisk obserwowanych w dziedzicznych, zwyrodnieniowych chorobach nerek.
Teoria hiperfiltracji zakłada, że każde zmniejszenie masy (liczby) nefronów prowadzi do zwiększenia przepływu osocza przez pozostałe kłębuszki (hiperperfuzja), zwiększenia ciśnienia w kapilarach kłębuszka i zwiększenia frakcji filtracyjnej (hiperfiltracja) (12).
Teoria toksyczności białkomoczu opracowana przez grupę Remuzziego tłumaczy zależność między nasileniem białkomoczu i szybkością postępu pnn oraz między efektem renoprotekcyjnym, a zmniejszeniem białkomoczu (13). Zakłada ona, że przedostające się do przestrzeni moczowej białko ulega resorpcji w cewce proksymalnej i zostaje zmetabolizowane. Jednak po przekroczeniu pewnej wartości progowej aktywności i efektywności tego procesu, nie wszystkie przefiltrowane cząsteczki białka ulegają metabolizmowi, natomiast wywierają miejscowe działanie toksyczne i wyzwalają odczyn zapalny w tkance śródmiąższowej. Powoduje to dalsze zniszczenie nerki i wtórnie, w mechanizmie błędnego koła chorobowego, wzrost przesączania w pozostałych nefronach i jeszcze większe straty białka. Przewlekłe zmiany zapalne w tkance śródmiąższowej są stałym i dominującym objawem mikroskopowym w pnn niezależnie od jej etiologii.
Teoria Kriza zakłada, że pierwotne lub wtórne (np. wskutek hiperfiltracji) uszkodzenie podocyta powoduje miejscowe uszkodzenie błony filtracyjnej i zapoczątkowuje proces szkliwienia kłębuszka. Teoria opiera się m.in. na tym, że podocyty nie mają zdolności do podziału. Wobec tego zmniejszenie liczby podocytów wskutek działania endo - lub egzogennych nefrotoksyn lub w przebiegu odczynu zapalnego - powoduje przerost pozostałych komórek i ich przeciążenie, a następnie śmierć "z wyczerpania" (14). Wtórne szkliwienie kłębuszków jest stałym, nieswoistym objawem mikroskopowym przewlekłych nefropatii.
Dodatkowo, podstawowe znaczenie w generacji i podtrzymaniu procesów włóknienia w obrębie tkanki śródmiąższowej nerek ma zwiększona aktywność układu renina-angiotensyna (RAAS), endotelin i cytokin prozapalnych oraz stymulujących włóknienie (TGFb) (15-17). Ponadto, od aktywności układu
RAAS zależy regulacja ciśnienia wewnątrzkłębuszkowego, frakcji filtracyjnej i białkomoczu.
Powyższe założenia zostały poparte wynikami badań klinicznych prowadzonych u osób dorosłych z pnn. Wykazano, że skuteczne leczenie hipotensyjne jest istotnym czynnikiem zwalniającym postęp choroby, a efekt renoprotekcyjny leczenia hipotensyjnego był tym większy, im bardziej zmniejszyło się nasilenie białkomoczu. Ponadto wykazano, że przy stosowaniu leków hamujących układ RAAS uzyskuje się efekt renoprotekcyjny przy nieznacznie nawet obniżonym ciśnieniu tętniczym (18-21). Lekami o istotnym działaniu renoprotekcyjnym okazały się inhibitory konwertazy angiotensyny (IKA) i antagoniści receptora 1 angiotensyny 2 (AT1B, sartany). Te grupy leków (poza oczywistą zdolnością do obniżania ciśnienia tętniczego) charakteryzują się również największym efektem antyproteinurycznym. Pozostałe grupy leków hipotensyjnych wywierają działanie renoprotekcyjne zależne od zakresu obniżenia ciśnienia tętniczego. Istnieją dowody, że dihydropirydynowe blokery kanałów wapniowych wręcz nasilają białkomocz, prawdopodobnie wskutek tego, iż silniej rozkurczają tętniczkę doprowadzającą (niż odprowadzającą) kłębuszka, co powoduje nadciśnienie wewnątrzkłębuszkowe i wzrost frakcji filtracyjnej (22-25). Skutkiem tego zjawiska ta grupa leków wywiera słaby efekt renoprotekcyjny u chorych z białkomoczem. Należy podkreślić, że u pacjentów z upośledzeniem przepływu kłębuszkowego leki te należą do podstawowych leków hipotensyjnych (26, 27).
Zależność między wysokością ciśnienia tętniczego (głównie skurczowego), a nasileniem białkomoczu i postępu pnn spowodowała, że wskazanie do rozpoczynania leczenia hipotensyjnego/renoprotekcyjnego u osób dorosłych z pnn pojawia się już przy wartościach ciśnienia w zakresie wysokiego-prawidłowego (wg nowej nomenklatury: w stanie przednaciśnieniowym).
Problemy praktyczne w leczeniu hipotensyjnym u chorych z pnn
Pozornie proste założenie, iż u chorych z pnn wystarczy stosować monoterapię lekami o uznanym efekcie nefroprotekcyjnym - w praktyce klinicznej napotyka na pewne problemy kliniczne. Należą do nich: - konieczność stosowania skojarzonego leczenia hipotensyjnego w celu uzyskania pożądanego obniżenia ciśnienia tętniczego - niepożądane indukowanie hiperkaliemii oraz nadmierne, początkowe obniżanie przesączania kłębuszkowego.
Potrzeba stosowania skojarzonego leczenia hipotensyjnego wynika m.in. z faktu, że w miarę postępu choroby w patogenezie nadciśnienia tętniczego coraz większy udział ma retencja sodu i wody, co wymaga stosowania leków moczopędnych. W zaawansowanej pnn u większości chorych dorosłych zachodzi potrzeba podawania kilku (tj. trzech lub więcej) leków hipotensyjnych (28).
Jednym z objawów niepożądanych, występujących często w trakcie stosowania leków hipotensyjnych blokujących układ RAAS jest hiperkaliemia. Zjawisko to ma szczególne znaczenie u chorych z nefropatiami śródmiąższowymi i zaporowymi, nawet w tych przypadkach, w których wielkość przesączania kłębuszkowego (GFR) jest jeszcze stosunkowo wysoka. Mechanizmem odpowiedzialnym jest hiporeninowy hipoaldosteronizm.
Farmakologiczne zablokowanie układu RAAS i obniżenie ciśnienia tętniczego powoduje początkowo obniżenie GFR. U większości pacjentów dochodzi do stabilizacji i powrotu do wartości wyjściowych, ale u niektórych zmniejszanie GFR postępuje. Dotyczy to przede wszystkim chorych z zaawansowaną pnn (GFR <20 ml/min/1,73m2) oraz pacjentów z upośledzeniem przepływu kłębuszkowego, np. w przebiegu waskulopatii lub zespołu hemolityczno-mocznicowego z ciężkim nadciśnieniem (26, 27).
POSTĘP PNN I LECZENIE RENOPROTEKCYJNE U DZIECI
Na postęp pnn u dzieci wpływają dodatkowo czynniki nie występujące u osób dorosłych. Wśród nich, najważniejsze znaczenie ma odrębność etiologii pnn występującej w wieku rozwojowym, znaczenie skoku wzrostowego i dojrzewania hormonalnego dla postępu pnn oraz czasu (wieku dziecka), w którym ujawniła się pnn.
W odróżnieniu od populacji osób dorosłych, w etiologii pnn u dzieci znacznie większy udział mają wady wrodzone układu moczowego (2, 3, 29, 30, 31). Pnn rozwijająca się na ich tle przebiega ze znacznie mniejszym nasileniem białkomoczu, który zależny jest głównie od obecności wtórnego szkliwienia kłębuszków. Z tego powodu farmakologiczny efekt renoprotekcyjny, ściśle związany ze zmniejszeniem białkomoczu (najsilniejszy u chorych z wyjściowo największym białkomoczem), jest w tej grupie przypadków stosunkowo mały. Podobnie, specyfika odmiennej etiologii pnn u dzieci powoduje, że rzadziej występuje u nich nadciśnienie tętnicze, a w niektórych przypadkach, nawet w zaawansowanych stadiach choroby występuje tendencja do niskiego ciśnienia tętniczego (np. w przebiegu nefronoftyzy).
Do głównych czynników ryzyka postępu pnn u dzieci, obok białkomoczu i ciśnienia skurczowego (identycznie, jak u osób dorosłych) (1, 3), należy (swoiste dla populacji dziecięcej) przyspieszenie wzrastania w okresie pokwitania. Powoduje to zwiększenie obciążenia metabolicznego w przeliczeniu na nefron i przyspieszenie postępu pnn (3, 32). Dodatkowo, towarzyszące lub wyprzedzające skok pokwitaniowy zmiany aktywności hormonalnej, mogą mieć znaczenie dla pogorszenia kontroli (lub pojawienia się de novo) nadciśnienia tętniczego. Z tych powodów bardzo istotne znaczenie dla postępu pnn ma wiek zachorowania (przed pokwitaniem/po pokwitaniu) (3, 32).
Opublikowane dane o skuteczności leczenia hipotensyjnego i renoprotekcyjnego u dzieci z pnn opierają się na badaniach jednoośrodkowych dużej grupy (3) i badaniach dotyczących skuteczności leczenia renoprotekcyjnego/hipotensyjnego we wczesnych okresach pnn w nielicznej grupie dzieci z nefropatią refluksową (33). W trakcie realizacji jest prospektywne europejskie badanie wieloośrodkowe (ESCAPE Study), oceniające skuteczność kontrolowanego obniżenia ciśnienia tętniczego z zastosowaniem ramiprylu w zwolnieniu progresji pnn. W badaniu biorą udział 32 ośrodki z Europy, w tym 4 z Polski. Wstępne wyniki badania ESCAPE przedstawiające efekty leczenia hipotensyjnego ramiprylem są w druku (34). Wcześniej opublikowano wyniki leczenia ramiprylem w małej grupie dzieci z pnn, wskazujące na jego skuteczność hipotensyjną (35). W pojedynczych badaniach porównujących skuteczność renoprotekcyjną IKA i dihydropirydynowych blokerów kanału wapniowego u dzieci z pnn wykazano (podobnie jak w badaniach u chorych dorosłych), większy efekt renoprotekcyjny po zastosowaniu IKA (36).
Zalecenia leczenia hipotensyjnego/renoprotekcyjnego u dzieci z Pnn
Ponieważ dotychczas opublikowano tylko pojedyncze dane dotyczące skuteczności leczenia hipotensyjnego/renoprotekcyjnego, nie ma oficjalnych zaleceń takiego leczenia. Niemniej, stanowisko European Society for Paediatric Nephrology (ESPN) przedstawione w podręczniku autoryzowanym przez to towarzystwo, uwzględniło teoretyczne zasady takiego leczenia (37). Prowadzone w praktyce zasady leczenia są autorskimi zaleceniami eksperckimi i opierają się częściowo na cytowanych już wynikach badań pediatrycznych i zaleceniach leczenia hipotensyjnego/renoprotekcyjnego u dorosłych (38-40). Uznaje się, że docelowymi wartościami ciśnienia tętniczego są wartości pomiędzy 50 a 95 centylem normy dla wieku. Istnieją dane świadczące, że niższe ciśnienie tętnicze jest związane z wolniejszym postępem pnn (1, 3). Takie wartości ciśnienia mogą być korzystne u chorych z białkomoczem. Należy zaznaczyć, że nie obserwowano efektu renoprotekcyjnego u chorych z wrodzonymi chorobami nerek, np. torbielowatością dominującą. U tych chorych leczenie lekami hipotensyjnymi o działaniu renoprotekcyjnym może zmniejszyć ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych, ale według obecnego stanu wiedzy nie ma istotnego wpływu na postęp choroby. W torbielowatości nerek typu recesywnego próbuje się stosować terapię genową, jednakże nie ma odległych (kilkuletnich) wyników tego leczenia. W zespole Alporta stosowana jest jako paradoksalne leczenie renoprotekcyjne - cyklosporyna A (lek potencjalnie nasilający włóknienie miąższu nerek i wywołujący nadciśnienie), jednak ten sposób terapii nie został poddany badaniom kontrolowanym.
Podstawowymi lekami z wyboru (po wykluczeniu przeciwwskazań) są leki hamujące układ RAAS (sartany i inhibitory konwertazy angiotensyny) stosowane w monoterapii. W określonych przypadkach łączy się je z niedihydropirydynowymi antagonistami lub (w przypadkach występowania działań niepożądanych werapamilu takich, jak bradykardia i zmniejszenie frakcji wyrzutowej serca) z dihydropirynowymi blokerami kanałów wapniowych. W takim skojarzeniu niepożądane efekty blokerów kanałów wapniowych są znacznie mniejsze lub znikają (41).
Do "klasycznego" leczenia renoprotekcyjnego należy kwalifikować wszystkie dzieci z pnn i ciśnieniem tętniczym przekraczającym wartości 95 centyla. U chorych z wartościami ciśnienia poniżej 95 centyla decyzja o wstępnej kwalifikacji do leczenia zależy od obecności białkomoczu. Nie ma (jak dotąd) dowodów na skuteczność leczenia renoprotekcyjnego u chorych z ciśnieniem tętniczym poniżej 95 centyla i bez białkomoczu. Dodatkowym kryterium w tych przypadkach może być stwierdzenie mikroalbuminurii. Leczenie należy zaczynać na wcześniejszych etapach pnn, bowiem wprowadzenie terapii dopiero w zaawansowanej niewydolności (GFR poniżej 20 ml/min/ 1,73m2) może spowodować szybkie pogorszenie czynności nerek i przyśpieszyć wskazania do dializoterapii.
Ponieważ leczenie opiera się na zahamowaniu układu RAAS, przeciwwskazania do tego rodzaju leczenia są takie same jak typowe przeciwwskazania do stosowania IKA i sartanów i obejmują przypadki zwężenia tętnic nerkowych, obrzęk naczynioruchowy i hiperkaliemię. W przypadkach odczynów alergicznych w trakcie leczenia IKA, prawdopodobnie związanych z nieswoistą reakcją zależną od kinin, lekiem z wyboru są sartany. Ta grupa leków jest również lepiej tolerowana przez dzieci chore na astmę lub przewlekłą obturacyjną chorobę płuc.
Rzadziej wywołują hiperkaliemię.
Leczenie należy rozpoczynać od małych dawek i pod kontrolą czynności nerek. Punktami oceny skuteczności leczenia są wartości ciśnienia tętniczego, GFR i białkomocz. Oceny ciśnienia tętniczego należy dokonywać metodą całodobowego pomiaru automatycznego. Według niektórych autorów dawki i połączenia leków należy miareczkować do wielkości białkomoczu, nawet przy utrzymywaniu się prawidłowych wartości ciśnienia tętniczego (46). Skuteczne jest łączenie kilku leków o działaniu renoprotekcyjnym, np. IKA, sartan i werapamil lub dihydropirydynowy bloker kanału wapniowego (41, 43).
Uznaje się, że leczenie można kontynuować, gdy początkowy wzrost stężenia kreatyniny w surowicy nie przekracza 20-30% wartości wyjściowych. W trakcie terapii należy okresowo oceniać tempo postępu pnn. Ponieważ w zaawansowanych stadiach pnn, nadciśnienie tętnicze często jest jedynym mechanizmem podtrzymującym czynność nerek, należy szczególnie ostrożnie stosować te leki u chorych z przesączaniem kłębuszkowym poniżej 20 ml/min/1,73m2.
U części chorych z pnn, szczególnie na podłożu mikroangiopatii, takich jak zespół hemolityczno-mocznicowy, dochodzi do zmniejszenia ukrwienia kłębuszka, jak w modelu nefropatii niedokrwiennej (26, 27). Na ogół u tych chorych pomimo wysokiego ciśnienia tętniczego, białkomocz jest niewielki lub nie występuje, a przesączanie kłębuszkowe jest utrzymywane tylko dzięki utrzymaniu wysokiego ciśnienia tętniczego. Zablokowanie układu RAAS u tych pacjentów może spowodować nagłe zmniejszenie przesączania kłębuszkowego pomimo nieobecności zwężenia tętnic nerkowych. W tych przypadkach leczenie należy zaczynać od dihydropirydynowych blokerów kanału wapniowego, a następnie kojarzyć je z sartanami. Należy również pamiętać, że wiele leków hamujących układ RAAS jest metabolizowanych lub wydalanych przez nerki. Dlatego ich dawki muszą być odpowiednio modyfikowane.
Początkowe dawki leków hamujących RAAS powinny być małe, a w praktyce stanowią 1/4-1/2 wielkości ogólnie zalecanych. Po podaniu pierwszych dawek należy sprawdzić wartości kreatyniny surowicy i stężenia potasu, a dalsze dawkowanie zależy od uzyskanych wyników. Jeśli nie ma istotnych po temu wskazań klinicznych (ciężkie nadciśnienie tętnicze), nie należy rozpoczynać leczenia więcej niż jednym lekiem. W Centrum Zdrowia Dziecka, stopniowe dobieranie dawki leku renoprotekcyjnego trwa 7 do 10 dni.
U dzieci i młodzieży w okresie skoku wzrostowego należy spodziewać się wystąpienia zjawiska tzw. "późnej ucieczki" z efektu renoprotekcyjnego, objawiającej się nasileniem białkomoczu i przyspieszeniem postępu pnn. Na ogół towarzyszy temu pogorszenie kontroli ciśnienia tętniczego. W trakcie długotrwałej terapii istotne znaczenia ma okresowa modyfikacja dawek leków w stosunku do zmieniającej się masy ciała i aktualnego GFR.
Należy mieć na uwadze, że sartany nie zostały jeszcze oficjalnie dopuszczone w Polsce do stosowania u dzieci poniżej 12 roku życia. Niemniej, w wielu sytuacjach klinicznych są one jedyną obecnie dostępną opcją. Przykładem może być uporczywy kaszel związany ze stosowaniem IKA, skłonność do skurczu oskrzeli, silne odczyny alergiczne czy hiperkaliemia, która nie jest tak wyraźnie zaznaczona u chorych leczonych sartanami. Ponadto, ponieważ obie grupy leków działają na różne miejsca kaskady RAAS, uzasadnione jest łączenie IKA z sartanami. Zastosowanie antagonistów receptora endoteliny -1, takich jak bozentan, nie zostało jeszcze w pełni sprawdzone (43-46).
Brak efektu hipotensyjnego po podaniu IKA/sartanów i/lub blokerów kanałów wapniowych jest wskazaniem do dodania drugiego lub trzeciego leku. Ze względu na komponentę objętościową w generacji nadciśnienia, szczególnie w zaawansowanych stadiach pnn, lekami z wyboru są diuretyki. Decyzja o podaniu diuretyków jako leku pierwszego lub drugiego zależy od oceny udziału komponenty objętościowej w patogenezie nadciśnienia. Należy mieć na uwadze, że skuteczność hipotensyjna tiazydów jest mniejsza w przypadku obniżenia wartości GFR poniżej 40 ml/min. Skuteczniejsze jest wówczas dodanie diuretyków pętlowych. Beta-blokery są skutecznymi lekami dodatkowymi, jednak powinny być stosowane jako leki drugiego-trzeciego rzutu. Alfa-blokery są powszechnie stosowane u dzieci z pnn, jakkolwiek ze wskazań urologicznych (jako leki zmniejszające napięcie zwieracza pęcherza). Ich działanie hipotensyjne może być jednak dodatkowo wykorzystane.
Nadal nie oceniono bezpieczeństwa renoprotekcji opartej na zablokowaniu układu RAAS u dzieci młodszych tj. poniżej 2-3 roku życia. Zastrzeżenia dotyczące powszechnego stosowania renoprotekcji u tych dzieci wynikają z faktu, że prawidłowa aktywność układu RAAS ma zasadnicze znaczenie dla morfologicznego rozwoju układu moczowego i można przypuszczać, że wczesne zahamowanie układu RAAS grozi zahamowaniem lub zwolnieniem fizjologicznego wzrostu nerek. Niemniej, u dzieci w tej grupie wiekowej i z nadciśnieniem tętniczym stosowano z powodzeniem IKA i nie obserwowano istotnych objawów niepożądanych. Tak, czy inaczej, nie prowadzono dużych randomizowanych badań klinicznych oceniających efekt leczenia renoprotekcyjnego u dzieci z pnn w wieku poniżej 2-3 lat.
Znajomość zależności między białkomoczem a ciśnieniem tętniczym, posiadanie dość dużego arsenału leków hipotensyjnych o różnych punktach działania oraz możliwość dość dokładnego i stosunkowo łatwego monitorowania postępu pnn sprawiły, że coraz częściej leczenie hipotensyjne u chorych z pnn jest tylko środkiem, jakim można zmniejszyć białkomocz, a w efekcie końcowym zwolnić postęp choroby. W niedalekiej przyszłości należy oczekiwać szerszych prób klinicznych z lekami, których działanie renoprotekcyjne opierać się będzie na zahamowaniu bezpośrednich czynników lokalnie stymulujących włóknienie, takich jak endotelina -1 i niektóre cytokiny.
Niezależnie do wyników wstępnych, nie ma jak dotąd danych o skuteczności przewlekłego, trwającego ponad 5 lat, leczenia renoprotekcyjnego u dzieci. Z obserwacji własnych wynika, że u niektórych chorych (na ogół dziewcząt), u których niewyrównana pnn rozwinęła się po okresie dojrzewania można zahamować postęp pnn na okres ponad 5 lat. U pozostałych chorych można liczyć na istotne zwolnienie postępu choroby.
Piśmiennictwo:
1. Mitsnefes M, Ping-Leng H, Mc Enery PT. Hypertension and progression of chronic renal insufficiency in children: a report of the North American Pediatric Transplantation Cooperative Study (NAPRTCS). JASN 2003, 14: 2618-2622.
2. Litwin M, Grenda R, Prokurat S i wsp. Survival and causes of death among children on hemodialysis and peritoneal dialysis. Pediatr Nephrol 2001, 16: 996-1001.
3. Litwin M. Risk factors for progression of chronic renal failure in children with nil to moderate proteinuria Pediatr Nephrol 2004, 19: 178 - 186.
4. Żurowska A, Bałasz I, Zagożdżon I, Marczak E. Nadciśnienie tętnicze u dzieci z przewlekłą niewydolnością nerek. Pol. Merk. Lek. 2002, 46: 259-260.
5. Ruggenenti P, Perna A, Lesti M i wsp. Pretreatment blood pressure reliably predicts progression of chronic nephropathies. Kidney Int 2000, 58: 2093-2101.
6. GISEN Group: Randomised placebo - controlled trial of effect of ramipril on decline in glomerular filtration rate and risk of terminal renal failure in proteinuric, non - diabetic nephropathy. Lancet 1997; 349: 1857-1863.
7. Maschio G, Alberti D, Janis G i wsp. Effect of the angiotensin –converting enzyme inhibitor benazepril on the progression of chronic renal insufficiency. N Eng J Med. 1996, 334: 339-345.
8. Wingen AM, Fabian-Bach C, Schaefer F, Mehls O. Randomised multicentre study of a low protein diet on the progression of chronic renal failure in children. Lancet 1997, 349: 1117-1123.
9. Zucchelli P, Zuccala A, Borgi M i wsp. Long-term comparison between captopril and nifedipine in the progression of renal insufficiency. Kidney Int 1992, 42: 452-458.
10. Weidmann P, Bochlen LM, de Courten M. Effects of different antihypertensive drugs on human diabetic proteinuria. Nephrol Dial Transplant 1993, 8: 582-584.
11. Bakris GL: Is the level of arterial pressure reduction important for preservation of renal function. Nephrol Dial Transplant 1996, 11: 2383-2384.
12. Brenner BM, Lawler EV, MacKenzie H. The hyperfiltration theory: A paradigm shift in nephrology. Kidney Int. 1996, 49: 1774-1777.
13. Remuzzi G, Bertani T. Mechanism of disease: pathophysiology of progressive nephropathies. N Eng J Med. 1998, 339: 1448-1456.
14. Kriz W. Progressive renal falure - inability of podocytes to eplicate and the consequences for development of glomerular sclerosis. Nephrol Dial Transplnat 1996, 11: 1738-1742.
15. Ishidoya S, Morrisey J, McCkracken R, Klahr S. Delayed treatment with enalapril halts tubulointerstitial fibrosis in rats with obstructive nephropathy. Kidney Int 1996, 49: 1110-1119.
16. Morrisey JJ, Ishidoya S, Mc Cracken R, Klahr S. The efect of ACE inhibitor on the expression of matrix genes and the role of p33 and p21 (WAF) in experimental renal fibrosis. Kidney Int 1996, 49: 83-87.
17. Wu LL, Cox A, Roe CJ i wsp. Transforming growth factor b1 and renal injury following subtotal nephrectomy in the rat : role of the renin - angiotensin system. Kidney Int 1997, 51: 599-611.
18. Tarif N, Bakris GL. Preservation of renal function: the spectrum of effects by calcium channel blockers. Nephrol Dial Transplant 1997, 12: 2244-2250.
19. Wenzel UO, Troschau G, Lewis EJ i wsp. The effect of angiotensin -converting-enzyme inhibition on diabetic nephropathy. N Eng J Med. 1993, 329: 1456-1462.
20. Hannedouche T, Landais P, Goldfarb B i wsp. Randomised controlled trial of enalapril and beta blockers in non-diabetic chronic renal failure. Br Med. J 1994, 309: 833-837.
21. Ruilope LM, Miranda M, Morales JM. Converting enzyme inhibition in chronic renal failure. Am J Kidney Dis 1989, 13: 120-126.
22. Schoeppe W i wsp. Adverse effect of the calcium channel blocker niterendipine on nephrosclerosis in rats with renovascular hypertension. Hypertension 1992, 20: 233-241.
23. Bakris GL, Copley JB, Vicknair N i wsp. Calcium channel blockers versus other antihypertensive therapies on progression of NIDDM associated nephropathy. Kidney Int. 1996, 50: 1641-1650.
24. Bakris GL, Mangrum A, Copley JB i wsp. Calcium channel or beta blockade on progression of diabetic renal disease. Hypertension 1997, 29: 773-780.
25. Kloke M, Branten A, Huysmans FT i wsp. Antihypertensive treatment of patients with proteinuric renal disease: Risk or benefits of calcium channel blockers. Kidney Int. 1998, 53: 1559-1573.
26. Litwin M, Kamiński A, Kluge P i wsp. Nefropatia cyklosporynowa - cena postępu? Ped. Pol. 1998, 73: 67-72.
27. Litwin M, Prokurat S. Różny wpływ inhibitorów konwertazy angiotensyny i leków blokujących receptor AT1 na czynność nerek u chorych z przewlekłą niewydolnością nerek. Pol. Merk. Lek. 2000, 8: 295-296.
28. Weir MR. Progressive renal and cardiovascular disease: optimal treatment strategies. Kidney Int 2002, 62: 1482-1492.
29. Fivush AB, Jabs K, Neu AM i wsp. Chronic renal insufficiency in children and adolescents: the 1996 annual report of NAPRTSC. Pediatr Nephrol 1998, 12: 328-337.
30. Ardissino G. Epidemiology of chronic renal failure. W: Cochat P (red.), ESPN Handbook, 2002, 1: 369-371.
31. Ardissino G, Dacco V, Testa S i wsp. Epidemiology of chronic renal failure in children: data from the ItalKid Project. Pediatrics 2003, 111: 382-387.
32. Ardissino G, Dacco V, Testa S i wsp. Puberty triggers progression of CRF in children. Pediatr. Nephrol. 2002, 17: 47.
33. Came G, Salsano ME, Pedulla M. Angiotensin converting enzyme inhibition and reflux nephropathy: 2 year follow-up. Pediatr. Nephrol. 1997, 11: 714-718.
34. Wuehl E, Schaefer F, Mehls O and ESCAPE Study Group. Ramipryl efficacy in hypotensive and antiproteinuric treatment in children. Kidney Int 2004, w druku.
35. Soergel M, Verho M, Wuehl E i wsp. Effect of ramipryl on ambulatory blood pressure and albuminuria in renal hypertension. Pediatr. Nephrol. 2000, 15: 113-118.
36. Gartenmann AC, Fossali E, von-Vigier RO i wsp. Better renoprotective effect of angiotensin II antagonists compared to dihydropirydyne calcium channel blocker in childhood. Kidney Int 2003, 64: 145-154.
37. Litwin M, Provoost AP. The syndrom associated with nephron loss. W: Cochat P ed., on behalf of European Society for Paediatric Nephrology "European Society for Paediatric Nephrology Handbook", 2002, 1: 373-376.
38. Remuzzi G, Ruggenenti P, Perico N. Chronic renal disease: renoprotective benefits of renin - angiotensin system inhibition. Ann Intern Med 2002, 136: 604-615.
39. Ruggenenti P, Schiepatti A, Remuzzi G. Progression, remission, regression of chronic renal diseases. Lancet 2001, 357: 1601-1608
40. Ruggenenti P, Brenner B, Remuzzi G. Remission achieved in chronic nephropathy by a multidrug approach targeted at urinary protein excretion. Nephron 2001, 88: 254-259.
41. Stefanski A, Amann K, Ritz E. To prevent progression: ACE inhibitors, calcium antagonists or both? Nephrol Dial Transplant 1995, 10: 151-153.
42. de Jong PE, Navis G, De Zeeuw D. Renoprotective therapy: titration against urinary protein excretion. Lancet 1999, 354: 352-353.
43. Salahudeen AK. Halting progression of renal failure: consideration beyond angiotensin II inhibition. Nephrol Dial Transplant 2002, 17: 1871-1975.
44. Russo D, Pisani A, Baletta MM i wsp. Additive antiproteinuric effect of converting enzyme inhibitor and losartan in normotensive patients with IgA nephropathy. Am J Hype
