Pharmacological agents for ocular allergy treatment
Prof. dr hab. n. med. Roman Goś, dr Kinga Hadław-Durska, dr Arkadiusz Goś, Klinika Okulistyki Wojskowej A M w Łodzi
kierownik: prof. dr n. hab. med. Roman Goś
Słowa kluczowe: alergiczne choroby oczu, farmakoterapia, leki antyhistaminowe, leki stabilizujące komórkę tuczną,
kortykosteroidy, niesterydowe leki przeciwzapalne, sztuczne łzy
Key words: Allergic eye diseases, pharmacological therapy, antihistaminic drugs, mast cell stabilizers,
steroids, nonsteroidal anti-inflammatory drugs, alfa-adrenergics and artificial tears
STRESZCZENIE
W artykule omówione są zasady farmakologicznego leczenia alergicznych chorób oczu. Autorzy przedstawiają najważniejsze grupy stosowanych leków, ich mechanizm działania i efekty uboczne. Aktualne wytyczne wskazują, że najwazniejszą rolę spełniają leki hamujące rozpad komórki tucznej oraz leki antyhistaminowe. Jedynie niewielka grupa pacjentów wymaga zastosowania korykosteroidów lub niesterydowych leków przeciwzapalnych.
ABSTRACT
Groups of pharmacological agents, mechanisms of their action and side effects were described. Moast cell stabilizers and antihistaminics appeared to be the most important agents for ocular therapy. Only some cases required applying of steroids and nonsteroidal anti-inflammatory drugs.
Alergiczne choroby narządu wzroku stają się coraz bardziej powszechne (1, 7). Poza nielicznymi przypadkami zazwyczaj nie zagrażają utratą funkcji widzenia, ale w istotny sposób pogarszają komfort życia, a często także możliwość wykonywania pracy zawodowej.
Większość alergicznych chorób oczu wywołują alergeny obecne w powietrzu (pyłki roślin, zarodniki grzybów, roztocza kurzu domowego, zanieczyszczenia chemiczne itd.) (7). Bywa, że stanowią reakcję na stosowane miejscowo leki i zawarte w nich substancje konserwujące (14). Podstawowym sposobem leczenia wszystkich chorób alergicznych jest unikanie kontaktu z czynnikami uczulającymi. O ile w pewnych przypadkach alergii pokarmowej istnieje możliwość unikania spożycia uczulających produktów, to w pyłkowicach wyeliminowanie kontaktu z alergenem jest prawie niemożliwe. Dlatego chorzy uczuleni na dany alergen pyłkowy są zdani na długotrwałe leczenie farmakologiczne. Jest również rzeczą znaną, że istnieje zależność pomiędzy częstością występowania i ciężkością przebiegu chorób alergicznych oczu a zespołem suchego oka. Zmniejszona ilość łez sprzyja łatwemu kontaktowi czynnika alergizującego z powierzchownymi strukturami oka, pobudzeniem degranulacji mastocytów i uwalnianiem mediatorów reakcji zapalnej (3, 13).
Zasadą leczenia alergicznych chorób oczu jest uzyskanie w obrębie worka spojówkowego dostatecznego stężenia leku w długim czasie. Z farmakokinetycznego punktu widzenia bardzo pożądaną cechą leków przeciwalergicznych jest ich niewielka zdolność przenikania przez rogówkę i twardówkę, co zapobiega szybkiemu spadkowi stężenia leku na powierzchni oka (1). Inną drogą utraty leku z przestrzeni przedrogówkowej jest rozcieńczenie substancji przez film łzowy i ich wiązanie z białkami łez, a także szybka eliminacja przez przewód nosowo-łzowy (1).
W zachowawczym leczeniu chorób oczu stosuje się następujące grupy leków:
• leki antyhistaminowe - blokery receptorów histaminowych H1 (także w połączeniu z lekami zwężającymi naczynia krwionośne),
• stabilizatory komórek tucznych,
• niesterydowe leki przeciwzapalne (NLPZ),
• kortykosterydy,
• leki immunosupresyjne.
Leki antyhistaminowe
W okulistyce znajdują zastosowanie leki blokujące receptor H1 histaminowy. Wykazano ich wysoką skuteczność w terapii sezonowego i całorocznego alergicznego zapalenia spojówek. Ponadto preparaty z tej grupy są także efektywne w leczeniu wiosennego i atopowego zapalenia rogówki i spojówek (2, 12). Szybko usuwają uczucie pieczenia, kłucia i świądu. Starszą generację leków z tej grupy stanowią: 0,3% pheniramina, 0,1% pyrilamina i 0,5% antazolina, które zazwyczaj są łączone z substancjami zwężającymi naczynia (nafazolina, tetryzolina, ksylometazolina itd.). Obecnie na naszym rynku są dostępne następujące preparaty: Alergoftal, Betadrin, Rhinophenazol, Spersallerg.
Innymi lekami, pochodnymi piperydyny, są: lewokabastyna i ketotifen (1, 15). Lewokabastyna jest silniejszym blokerem receptora H1 niż pheniramina, a jednocześnie słabiej oddziaływuje na receptory dopaminowe, serotoninowe, alfa- i beta-adrenergiczne. W Polsce lewokabastyna jest dostępna w postaci preparatu Histimet (krople do oczu i mikrozawiesina do nosa).
Ketotifen, oprócz selektywnego działania H1 antyhistaminowego, potencjalnie ogranicza uwalnianie z komórek tucznych innych mediatorów reakcji zapalnych. Dostępny na naszym rynku w postaci preparatu o nazwie Zaditen.
Najnowszym, dostępnym u nas preparatem stosowanym w terapii alergicznych chorób oczu jest Emadine (emedastyna), która - oprócz wysoce selektywnego blokowania receptorów H1 - działa hamująco na chemotaksję eozynofilów i zapobiega uwalnianiu leukotrienów i prostaglandyn (15). Po podaniu do worka spojówkowego bardzo szybko i skutecznie usuwa uczucie świądu, kłucia i pieczenia oczu. Ponadto zmniejsza przekrwienie i obrzęk spojówek. Emadyna jest preparatem bezpiecznym i można ją stosować u dzieci już od 3 roku życia. Nie wykazano żadnego ubocznego działania tego leku.
W przyszłości przebojem w leczeniu alergicznych chorób oczu może okazać się olopatadyna (Patanol), która jest pierwszym lekiem łączącym w sobie zarówno działanie H1 antyhistaminowe, jak i stabilizujące błony komórek tucznych (1).
Zazwyczaj leczenie miejscowe uzupełnia się podawaniem doustnych leków antyhistaminowych (11). Wśród różnych preparatów tego typu należy wymienić: Claritine, Clemastinum, Diphergan, Zyrtec, Phenazolina i Hismanal. Trzeba jednak pamiętać, że większość z nich może powodować objawy senności, zaburzenia koordynacji psychomotorycznej i trudności koncentracji uwagi, a także dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego pod postacią nudności, wymiotów, utraty apetytu, biegunek lub zaparć.
Stabilizatory komórek tucznych
Mechanizm działania polega na hamowaniu degranulacji komórek tucznych, co zapobiega uwalnianiu histaminy oraz innych mediatorów reakcji alergicznych (1, 2). Leki z tej grupy powodują fosforylację białek odpowiedzialnych za procesy wydzielnicze komórek, blokują kanały wapniowe i zmniejszają przepuszczalność błon komórkowych. Uważa się także, że niektóre substancje (lodoksamid - Alomide) skutecznie hamują proces chemotaksji eozynofilów.
Stabilizatory komórek tucznych nie mają bezpośredniego działania antyhistaminowego (poza olopatadyną), przeciwzapalnego oraz obkurczającego naczynia krwionośne. Nie mogą zatem natychmiast likwidować objawów alergicznych, ale podane odpowiednio wcześnie skutecznie im zapobiegają (8, 17).
Do stabilizatorów komórek tucznych należy kromoglikan dwusodowy, którego kliniczną efektywność wykazano we wszystkich postaciach alergicznych chorób oczu. Wśród dostępnych w Polsce preparatów należy wymienić te, które zawierają 2% roztwór kromoglikanu dwusodowego (Cromohexal, Hay-Crom, Polcrom, Opticrom, Vividrin i Lecrolyn, Allergo-comod, Allergocrom,), oraz jedyny preparat zawierający 4% roztwór kromoglikanu - Cusicrom. Nie brak w tej chwili głosów, że skuteczność kliniczną wykazują jedynie roztwory 4%.
Inną substancją mająca działanie stabilizujące na błonę komórkową mastocytów jest nedokromil sodu, który jest dostępny w postaci 2% kropli do oczu (Tilavist).
Duże znaczenie w terapii alergii ocznych ma lodoksamid (Alomide), który ze względu na to, że hamuje także chemotaksję eozynofilów, jest polecany nie tylko w przypadku sezonowego i całorocznego zapalenia spojówek, ale również w wiosennym oraz atopowym zapaleniu rogówki i spojówek (8,27). Lodoksamid wykazuje wyraźne działanie ochronne przed powstawaniem wtórnych owrzodzeń rogówki (często obserwowanym w zapaleniu wiosennym i atopowym). W porównaniu z innymi preparatami należącymi do tej grupy ma znacznie szybsze działanie oraz większą skuteczność kliniczną przy jednocześnie bardzo rzadko występujących objawach niepożądanych (1).
Dużą nadzieję wiąże się z zastosowaniem klinicznym olopatadyny (Patanol), która - jak już wspomniano - łączy w sobie działanie antyhistaminowe i stabilizujące błony komórek tucznych ,ale preparat ten na naszym rynku jest jeszcze nieosiągalny (1).
Kortykosterydy w leczeniu alergii ocznych
Mechanizm działania sterydów polega na blokowaniu aktywacji fosfolipazy A2 i wstrzymaniu przemiany kwasu arachidonowego. Odbywa się to zarówno na drodze cyklooksygenazy, jak i lipooksygenazy, co wiąże się ze zmniejszeniem uwalniania generowanych mediatorów stanu zapalnego, takich jak: prostaglandyny, prostacykliny, leukotrieny i inne (5, 11, 16) (ryc. 1).
W leczeniu alergicznych chorób oczu wystarcza miejscowe podanie preparatów sterydowych i to w niższych dawkach niż w przypadku innych odczynów zapalnych. Preparaty te wykazują dużą skuteczność we wszystkich postaciach alergii ocznych. Z uwagi na możliwość występowania szeregu miejscowych objawów ubocznych, zwłaszcza przy leczeniu długotrwałym (podwyższone ciśnienie wewnątrzgałkowe, zmętnienie soczewki, opadnięcie powiek, zmianę refrakcji układu optycznego), stosowanie tych leków należy ograniczać do przypadków, w których zawodzą wszystkie inne grupy leków.
Z ogromną ostrożnością należy je stosować w wiosennym i atopowym zapaleniu spojówek i rogówek z powodu możliwości rozwinięcia się owrzodzeń (1). Sterydów nie poleca się także w przypadku wielkobrodawkowego zapalenia spojówek (GPC).
Wśród zarejestrowanych w Polsce preparatów sterydowych do miejscowego stosowania okulistycznego należy wymienić:
- Cortineff 0,1% (fludrokortyzon) - maść do oczu,
- Dexamethason 0,1% (deksamethazon) - zawiesina do oczu,
- Flucon 0,1% (fluorometolon) - zawiesina do oczu,
- Flarex 0,1% (octan fluorometolonu) - zawiesina do oczu,
- Ophticor H 1,0% (octan hydrokortyzonu) - zawiesina do oczu,
- Prednisolonum 0,5% (octan prednizolonu) - zawiesina do oczu.
Niesterydowe leki przeciwzapalne (NLPZ)
Mechanizm działania tych leków polega na blokowaniu przemiany kwasu arachidonowego do prostaglandyn drogą cyklooksygenazy (1, 4, 11) (ryc. 2).
Zastosowane miejscowo do worka spojówkowego usuwają uczucie kłucia, pieczenia oraz przekrwienia spojówek we wszystkich postaciach alergii ocznej. Szczególną skuteczność tych leków obserwuje się w wiosennym i atopowym zapaleniu rogówki i spojówek. U chorych na te postaci alergii oczu bardzo skuteczne jest zastosowanie aspiryny w dawce do 1,0 g/dzień przez 6 tygodni.
Wśród innych niesterydowych leków przeciwzapalnych w leczeniu alergicznych chorób oczu znalazły zastosowanie: Diclofenak sodu (Naclof), Ketorolac (Acular)* i Flurbiprofen (Ocuflur).*
LEKI ZWĘŻAJĄCE NACZYNIA KRWIONOŚNE
Wszystkim stanom alergicznym towarzyszy przekrwienie i obrzęk spojówek. Leki zwężające naczynia krwionośne działają poprzez pobudzanie receptorów alfa-adrenergicznych, co prowadzi do zwężenia naczyń (ryc. 3).
Jak wspomniano, leki te bardzo często łączone są z preparatami antyhistaminowymi. Substancjami czynnymi najczęściej są: fenylefryna, nafazolina i teryzolina. Wśród preparatów z tej grupy w naszym kraju dostępne są:
- Analux 0,125% (fenylefryna) - krople do oczu,
- Mibalin - preparat złożony - krople do oczu,
- Cincol - preparat złożony - krople do oczu,
- Oculosan - preparat złożony - krople do oczu,
- Starazolin 0,05% (tetryzolina) - krople do oczu,
- Visine 0,05% (tetryzolina) - krople do oczu.
Stosując miejscowo leki z tej grupy, należy mieć na względzie, że mogą one wywoływać nieznaczne rozszerzenie źrenicy, które powoduje zaburzenia widzenia. Ponadto w oczach o bardzo wąskim kącie przesączania, substancje obkurczające naczynia krwionośne mogą doprowadzić do jego zamknięcia. Częstym zjawiskiem przy stosowaniu tych leków jest tzw. Ńobjaw odbiciaÓ (rozszerzenie naczyń), który prawdopodobnie jest związany z pozbawieniem wrażliwości receptorów.
Nowe kierunki leczenia alergicznych chorób oczu zmierzają do miejscowego zastosowania między innymi blokerów lipooksygenazy (10), które - jak dotychczas - okazały się bardzo skuteczne w terapii astmy oskrzelowej. W badaniach klinicznych przeprowadzonych u ludzi z alergicznym zapaleniem spojówek wykazano także dobre wyniki po miejscowym podaniu do worka spojówkowego IgE pentapeptydu (human IgE pentapeptide - HEPP), a także cyklosporyny (1) i immunoadhezyn (np. ICAM-1, P-selektyna) (6).
W terapii alergii ocznych, szczególnie tych o podłożu polinozowym, ważne znaczenie ma częste usuwanie nadmiaru alergenu z worka spojówkowego i utrzymanie stabilności filmu łzowego, który stanowi naturalną barierę ochronną dla powierzchniowych struktur oka. Dlatego zastosowanie preparatów z grupy Ńsztucznych łezÓ może w istotny sposób wpłynąć na osiągnięcie korzystnego efektu leczenia. Wśród wielu dostępnych w Polsce preparatów z tej grupy należy wymienić: Dacrolux, IsoptoTears, Lacrimal, Oculotect Fluid i Tears Naturale oraz te, które nie zawierają w podłożu substancji konserwujących - Oculotect Fluid Sine i Tears Naturale Free, Hylo-comod
Podsumowanie
Obecnie preparaty antyhistaminowe oraz stabilizatory komórek tucznych są najpowszechniej stosowanymi lekami w alergicznych chorobach oczu. Bardzo dobre wyniki terapeutyczne osiąga się przez połączenie blokerów receptorów H1 (szybkie usuwanie bardzo dokuczliwych dla pacjenta objawów) ze stabilizatorami mastocytów (zapobieganie uwalnianiu mediatorów preformowanych i generowanych reakcji zapalnej). Użycie leków sterydowych powinno ograniczyć się do tych przypadków, które nie poddają się innemu leczeniu. Należy także pamiętać o potencjalnych objawach niepożądanych związanych z działaniem kortykosterydów (podwyższenie ciśnienia wewnątrzgałkowego, zaćma posterydowa, zaburzenia refrakcji itd.).
Niesterydowe leki przeciwzapalne są przede wszystkim polecane w terapii wiosennego zapalenia rogówkii spojówek.
Istotne uzupełnienie leczenia przeciwalergicznego mogą stanowić preparaty zwężające naczynia krwionośne.
Jednocześnie należy pamiętać, jak bardzo ważne jest ograniczanie obecności alergenów w obrębie worka spojówkowego. Dlatego też stosowanie sztucznych łez ma niebagatelne znaczenie zarówno w usuwaniu czynnika alergizującego, jak również w zachowaniu właściwej struktury filmu łzowego.
Piśmiennictwo:
1. Abelson M. B.: Allergic diseases of the eye. W. B., Sanders Company, Philadelphia, 2000.
2. Berdy G. J., Abelson M. B., George M. A.: Allergic conjunctivitis, Arch. Ophthalmol. 1990, 10, 665-670.
3. Berdy G., Hedquist B.: Ocular allergic disorders and dry eye disease: associations, diagnostic and management. Acta Ophthalmol. Scand. 2000, 78, 32-37.
4. Buczko W., Andrzejewska - Buczko J. M.: Niesterydowe leki przeciwzapalne w okulistyce - co dalej?, Okulistyka 2000, 3, 27-32.
5. Członkowski A., Mirowska D.: Podstawy steroidoterapii w okulistyce. Okulistyka 2000, 3, 22-26.
6. Groblewska A., Czajkowski J.: Cząsteczka adhezji międzykomórkowej - 1 (ICAM-1 lub CD 54). Okulistyka 2000, 4, 21-22.
7. Groblewska A., Czajkowski J.: Narząd wzroku w alergii pyłkowej. Okulistyka 2000, 2, 50-52.
8. Langwińska-Wośko E., Klemarczyk A., Gawrońska J., Sikora M.: Ocena skuteczności preparatu Alomide (0,1% Lodoksamid) w leczeniu alergicznego zapalenia spojówek. Okulistyka 2000, 4, 33-36.
9. Lee S. Allard T.: Lodoxamide in ocular keratoconjunctivitis. Ann. Pharmacother. 1996, 30, 535-541.
10. Mc Millan R. M., Girodeau J.M., Foster S. J.: Selective chiral inhibitors of 5-lipoxygenase with anti-inflammatory activity. Br. J. Pharmacol. 1990, 101, 501-505.
11. Mrozowski T., Goś R.: Leki okulistyczne. PZWL, Warszawa, 2000.
12. Niżankowska H., Łukasik-Czerek A.: Kliniczna ocena skuteczności preparatu Spersallerg w uczuleniowym zapaleniu spojówek oraz w zapaleniach z komponentą hipergiczną. Klin. Oczna, 1996, 98, 41-43.
13. Okoń A., Goś R.: Anatomiczne i fizjologiczne czynniki wpływające na funkcję filmu łzowego. Okulistyka, 2000, 4, 26-30.
14. Rudzki E., Kęcik T., Portacha L., Rebandel P., Palik M.: Częstość występowania uczuleń na antybiotki i środki konserwujące w kroplach ocznych. Klin. Oczna, 1995, 97, 66-67.
15. Secchi A., Leonardi A., Discepola M., Deschens J., Abelson M.B.: An efficacy and tolerance comparison of emedastine difumarate 0,05% and levocabastine hydrochloride 0,05%: Reducing chemosis and eyelid swelling in subjects with seasonal allergic conjunctivitis. Acta Ophthalmol. Scand. 2000, 78, 48-51.
16. Stankiewicz A., Mikita A., Żywalewski R.: Steroidoterapia w okulistyce. Okulistyka, 2000, 3, 27-33.
17. Stankiewicz A., Żywalewski R.: Własne obserwacje kliniczne po stosowaniu lodoksamidu. Okulistyka, 2000,2,50-52.
