Cardiac variant of Fabry disease - inhevited alpha - galactosidase A deficiency
Dr n. med. Longina Małecka, I Klinika Choroby Wieńcowej Instytutu Kardiologii w Warszawie,
kierownik: prof. dr hab. n. med. Witold Rużyłło, dr n. med. Robert Małecki, I Oddział Chorób Wewnętrznych i Nefrologia SPZOZ
Centralnego Szpitala Kolejowego w Warszawie, kierownik: dr n. med. Jacek Imiela
Słowa kluczowe: choroba Fabry'go, kardiomiopatia przerostowa, a-galaktozydaza A
Key words: Fabry disease, hypertrophic cardiomyopathy, a-galactosidase A
Streszczenie
Choroba Fabry'ego jest wynikiem dziedziczonej recesywnie mutacji genu a- galaktozydazy A zlokalizowanego w chromosomie X. Defekt metaboliczny prowadzi do postępującego, wewnątrzkomórkowego spichrzania glikosfingolipidów głównie w komórkach endotelium i w mięśniówce naczyń krwionośnych. Dotyczy to również komórek mięśnia sercowego, nerek i tkanki łącznej. Pacjenci umierają w przebiegu postępującej niewydolności nerek bądź z powodu zaburzeń ze strony układu sercowo-naczyniowego lub centralnego układu nerwowego. Wczesnymi objawami są występujące w dzieciństwie dotkliwe bóle kończyn oraz zmiany skórne pod postacią drobnych naczyniaków i patologicznego zmniejszenia potliwości. W późniejszym wieku z powodu dysfunkcji nerek obserwowany jest białkomocz i izostenuria, dochodzi do rozwoju nadciśnienia tętniczego i mocznicy. U hemizygotycznych chorych mężczyzn, u których nie stwierdza się obecności a-galaktozydazy A rozwija się pełnoobjawowa postać choroby (wariant klasyczny). W przypadkach hemizygotycznych z resztkową aktywnością enzymu choroba przebiega przez wiele lat bezobjawowo lub w postaci późnych, atypowych zaburzeń. Często obserwowane zaburzenia ze strony serca mogą stanowić jedyny przejaw choroby (wariant kardiologiczny). Najczęstszą manifestacją kardiologiczną jest kardiomiopatia przerostowa z typowym dla przerostu mięśnia zapisem EKG, deformacja zastawek, dysfunkcja układu bodźcoprzewodzącego oraz niedokrwienie mięśnia sercowego. Zróżnicowany obraz kliniczny wariantu kardiologicznego podkreśla konieczność uwzględnienia choroby Fabry'ego w diagnostyce różnicowej szczególnie u pacjentów z kardiomiopatią przerostową lub w innych schorzeniach kardiologicznych o nietypowym przebiegu. Badania dotyczące leczenia rekombinowaną ludzką a-galaktozydazą wykazują skuteczność w hamowaniu postępu choroby.
Abstract
Fabry disease is a rare X-linked defect of the lysosomal enzyme a-galactosidase A. The disease is characterized by progressive intracellular accumulation of glycosphingolipids, particularly in vascular endothelium and smooth muscle cells. To a lesser extent, they accumulate in myocardial, kidney, and connective tissue cells. Death usually occurs in earlyforties from renal failure or from cardiac and cerebrovascular involvement. Early manifestations include acroparesthesias, vascular cutaneus lesions (angiokeratoma) and hypohidrosis. With increasing age significant proteinuria and isostenuria occur, and lead to progressive renal impairment with hipertension and uremia. In classic form affected hemizygous males have not detectable a-galactosidase A acivity. Atypical hemizygotes with residual enzyme activity may be asymptomatic or have late onset manifestations.
Cardiac abnormalities are common in patients with Fabry disease, and may be the only clinical manifestation of the disease in some patients (cardiac variant). The main cardiac manifestations include hypertrophic cardiomyopathy with electrocardiographic abnormalities, valvular involvement, cardiac conduction defects and myocardial ischaemia. These variants emphasize the need to include Fabry disease in the differential diagnosis of patients with hypertrophic cardiomyopathy and cardiac disease of unknown etiology.
Recent study demonstrated beneficial effects of a-galactosidase A enzyme replacement therapy.
Choroba Fabry'ego jest wynikiem mutacji genu kodującego a-galaktozydazę A, genu zlokalizowanego w chromosomie X, loci Xq22.1.
Zróżnicowanie fenotypowe choroby zależy od lizosomalnej aktywności enzymu i nasilenia gromadzenia glikosfingolipidów będących substratami dla a-galaktozydazy A. Spichrzaniu podlega głównie globotriaosylceramid - GB3 oraz w mniejszym stopniu digalactosylceramid.
W literaturze anglosaskiej nazywana jest chorobą Anderson- Fabry'ego od nazwisk autorów pierwszych publikacji z 1898 roku. Chociaż objawy choroby mają charakter ogólnoustrojowy, z uwagi na charakterystyczne skórne zmiany naczyniowe nadano jej nazwę - rogowiec naczyniakowaty rozsiany tułowia - angiokeratoma corporis diffusum1.
Schorzeniem dziedziczonym recesywnie, w sprzężeniu z chromosomem X, objęci są wszyscy (hemizygotyczni) mężczyźni z mutacją genową. Chory mężczyzna nie przekazuje choroby synom, córki chorych stając się nosicielkami, mogą przekazać chorobę synom lub też nosicielstwo córkom. Nosicielki z uwagi na kariotyp XX mają zachowane, choć zmniejszone, wytwarzanie a-galaktozydazy A zależne od prawidłowego genu zlokalizowanego w homologicznym chromosomie X. Od niedawna wiadomo, że u kobiet nosicielek może pozostać bezobjawowa lub też przybrać postać poronną.
Do dziś poznano około 150 różnych mutacji genu wytwarzania a-galaktozydazy A. Przy klinicznym podejrzeniu choroby Fabry'ego wykonywane są testy oceniające stężenie GB3 w osoczu i/lub moczu. Badana jest również aktywność a-galaktozydazy A w osoczu, leukocytach lub łzach. Wstępna diagnostyka nie wymaga badań genetycznych. Przy pozytywnych testach przesiewowych określany jest genotyp pacjenta i członków rodziny.
Częstość występowania choroby Fabry'ego jest oceniana na 1/40 000 mężczyzn, u kobiet pozostaje nieokreślona (2). Liczba przypadków może być zaniżona z uwagi na różny stopień nasilenia objawów i małe rozpowszechnienie wiedzy o wielonarządowym obrazie klinicznym schorzenia. U dzieci z klasyczną postacią choroby występują specyficzne, "parzące", bardzo dotkliwe bóle kończyn lub sporadycznie bóle brzucha imitujące ostre stany zapalne (np. zapalenie wyrostka robaczkowego). W późniejszym okresie najczęściej dominują objawy nefrologiczne. Sporadycznie pacjenci z pierwszymi dolegliwościami zgłaszają się do poradni dermatologicznych, kardiologicznych, gastrologicznych, neurologicznych, reumatologicznych pulmonologicznych i okulistycznych. Wiodące objawy przedstawia tabela I.
Wielonarządowy obraz kliniczny wynika z systemowego spichrzania GB3. Do kumulacji dochodzi w pierwszej kolejności w lizosomach komórek śródbłonka naczyń krwionośnych, a następnie w ich kolejnych warstwach ściany naczynia - w komórkach mięśniówki naczyń i w przydance. W mniejszym stopniu GB3 gromadzi się w komórkach rogówki, nerek i innych tkanek oraz w komórkach węzłowych obwodowego układu nerwowego.
Fundamentalne dla przebiegu choroby jest nasilenie zmian naczyniowych. Wskutek spichrzania GB3 w śródbłonku i mięśniówce tętnic i tętniczek występuje zwężenie światła z postenotycznym poszerzeniem lub osłabienie ścian naczyniowych z wytworzeniem tętniaków. Małe, rogowaciejące tętniaki skórne (angiokeratoma) rozsiane w okolicy pępka, pośladków, pachwin i ud stanowią patognomoniczny objaw u hemizygotycznych mężczyzn. U kobiet mogą występować w mniejszym nasileniu i innej lokalizacji.
Narastające gromadzenie GB3 prowadzi do upośledzenia czynności regulacyjnej śródbłonka, zmian reaktywności naczyń, a w następstwie do zaburzeń ukrwienia i zawałów lub zatorów.
Skutki naczyniowe dotyczące nerek i serca istotnie obciążają rokowanie. Najczęściej chorobę rozpoznaje się w grupie mężczyzn z postępującą niewydolnością nerek. Wg doniesień z lat sześćdziesiątych średnia wieku 94 chorych mężczyzn bez leczenia nerkozastępczego wyniosła 41 lat (3). Wraz z rozpowszechnieniem szczegółowej diagnostyki ujawniono istnienie niepełnoobjawowych postaci z dużym zróżnicowaniem fenotypowym zależnym od resztkowej aktywności a-galaktozydazy A. Dotyczą one głównie heterozygotycznych kobiet, ale opisywane są w ostatnich latach również przypadki hemizygotycznych mężczyzn z resztkową aktywnością enzymu.
Wśród niepełnoobjawowych chorych istotne znaczenie kliniczne i rokownicze ma wariant kardiologiczny. Do niedawna choroba była rzadko rozpoznawana wśród pacjentów kardiologicznych, jako że przy typowych dolegliwościach ze strony układu sercowo-naczyniowego nie zawsze obserwowane są inne objawy charakterystyczne dla choroby Fabry'ego.
Wariant kardiologiczny choroby Fabry'ego jest najczęściej opisywany u heterozygotycznych kobiet i sporadycznie u hemizygotycznych mężczyzn z nietypowym przebiegiem choroby. Objawy zależą od zmian morfologicznych potwierdzonych histologicznie i od funkcjonalnych zaburzeń struktur wewnątrzsercowych objętych spichrzaniem GB3 - komórek endotelium naczyń wieńcowych, kardiomiocytów, układu bodźcoprzewodzącego oraz zastawek. W zależności od dominującej lokalizacji spichrzania choroba może ujawnić się pod różnymi postaciami, które można nazwać ŃmaskamiÓ schorzenia podstawowego. Należą do nich:
• Kardiomiopatia przerostowa (najczęściej bez zawężania drogi odpływu lewej komory)
• Choroba wieńcowa, zawał serca
• Nadciśnienie tętnicze
• Przerost mięśnia lewej komory (jako objaw wtórny do nadciśnienia tętniczego)
• Wady zastawkowe
• Anomalie aorty
• Zaburzenia bodźcotwórczości i przewodzenia
• Zaburzenia rytmu
Nasilenie stopniowo postępujących objawów kardiologicznych u pacjentów z chorobą Fabry'ego są zależne od płci i wieku pacjenta w chwili postawienia rozpoznania. U pełnoobjawowych, hemizygotycznych mężczyzn obserwowane są najczęściej w drugiej i trzeciej dekadzie życia. Izolowany wariant kardiologiczny ujawnić się może w różnym wieku, zwykle późniejszym (4, 5).
Istotne zróżnicowanie nasilenia objawów w dotychczasowych opisach przypadków określane bywa "efektem kameleona". Badania komórek sercowych w mikroskopie elektronowym ujawniły identyczne jak w innych tkankach, wewnątrzcytoplazmatyczne depozyty GB3. Przebieg zaburzeń zachodzących w układzie krążenia przekracza jednak proste skutki zwiększenia wielkości komórki wskutek kumulacji (6).
Głównym objawem wariantu kardiologicznego jest przerost mięśnia sercowego przybierający najczęściej postać kardiomiopatii przerostowej niezawężającej. W badaniach echograficznych stwierdzany jest koncentryczny przerost mięśnia lewej komory lub pogrubienie przegrody międzykomorowej, zwykle bez cech utrudnienia w drodze odpływu lewej komory (7). Zwodnicze bywa to, że obraz kliniczny, elektrokardiograficzny i echograficzny w pełni odpowiada kryteriom rozpoznania pierwotnej kardiomiopatii przerostowej (8).
W latach dziewięćdziesiątych częstość występowania choroby Fabry'ego wśród pacjentów z rozpoznaniem pierwotnej kardiomiopatii przerostowej oceniana była na 3%. Najnowsze dane szacują ją na 4-6,3% (9, 10, 11).
Podstawowym badaniem sygnalizującym przerost mięśnia pozostaje 12-odprowadzeniowe EKG. Typowymi elektrokardiograficznymii cechami przerostu w chorobie Fabry'ego jest zwiększona amplituda zespołów QRS w odprowadzeniach przedsercowych ze zmianami odcinka ST i odwróceniem załamków T (rysunek 1). Zaburzenia przewodzenia przybierają często postać bloków odnóg pęczka Hisa. Zapis EKG pomaga odróżnić spichrzanie w chorobie Fabry'ego od powikłań amyloidozy, w której wzmocnieniu sygnału echograficznego ("świeceniu mięśnia") zwykle nie towarzyszy zwiększenie amplitudy zespołów QRS. Elektrokardiogram jest metodą pozwalającą z większą czułością i specyficznością niż w przypadku nadciśnienia, określić przerost mięśnia lewej komory (12, 13).
Patomechanizm przerostu mięśnia sercowego pozostaje niejasny ponieważ stwierdzono, że złogi glikosfingolipidów stanowią jedynie 1% masy mięśnia. Co ciekawe, masa mięśnia sercowego u tych chorych nie zależy od wartości ciśnienia tętniczego a zależy od wieku chorego i aktywności a-galaktozydazy. Depozyty odkładane są wewnątrz komórek mięśnia serca, zmiany w obrębie zrębu są prawdopodobnie wtórne do nadciśnienia lub niewydolności nerek, nie zawierają złogów sfingolipidów. Von Scheidt opisał przypadek mężczyzny z masywnym pogrubieniem mięśnia bez nadciśnienia tętniczego i objawów ze stronu innych narządów i układów (14). Rozpatrywane są różne teorie dotyczące przebudowy serca. Według jednej z nich w odpowiedzi na kumulację GB3 dochodzi do wzrostu ilości białek kurczliwych i zwiększenia objętości miocytów, a w konsekwencji do makroskopowego przerostu. Nie można wykluczyć wpływu czynników humoralnych podwyższonych w zaawansowanym stadium choroby, m.in. poziomu endoteliny1 (15). A. Linhart i wsp. oceniając grupę 30 pacjentów, przerost mięśnia lewej komory stwierdzili u 61% pełnoobjawowych mężczyzn oraz u 18% heterozygotycznych kobiet (7). W tej grupie chorych nie odnotowano istotnych zaburzeń skurczowej ani rozkurczowej funkcji lewej komory. Nadciśnienie tętnicze występowało tylko u 38% mężczyzn i u 18% kobiet.
Przerost był ograniczony tylko do lewej komory serca. Problemem jest odróżnienie późnych powikłań kardiologicznych choroby podstawowej (efekty spichrzania) od wtórnych do nadciśnienia tętniczego rozwijającego się wskutek innych zmian narządowych np. w śródmiąższowych naczyniach nerkowych (16).
W grupie chorych z przerostem mięśnia sercowego znamiennie częściej występuje nadciśnienie tętnicze, choroba wieńcowa i białkomocz ale opisywane są pojedyncze przypadki, w których stwierdzany jest izolowany przerost mięśnia serca.
Zmiany zastawkowe występujące u 29-50% pacjentów z chorobą Fabry'ego są, po przeroście mięśnia, drugą co do częstości patologią w obrębie serca (17). Odkładanie sfingolipidów i towarzyszące temu włóknienie prowadzą zazwyczaj do małej lub co najwyżej umiarkowanej dysfunkcji zastawki mitralnej i/lub aortalnej. Zmiany zastawkowe, występujące z tą samą częstością u kobiet jak i u mężczyzn, dotyczą najczęściej zastawki dwudzielnej.
U osób młodych częściej jest obserwowane wypadanie płatka zastawki mitralnej (prolaps mitralny) z nieistotną falą zwrotną. Wśród starszych pacjentów w okresie zaawansowanego przerostu może dojść do poszerzenia pierścieni zastawek. Opisywane przypadki poszerzenia pierścienia aortalnego i łuku aorty należy wiązać zarówno ze spichrzaniem jak i ze współistniejącym nadciśnieniem tętniczym, niewydolnością nerek i zaburzeniami lipidowymi (7 ,18, 19, 20).
Choroba wieńcowa również należy do często występujących objawów. Dolegliwości dławicowe są zgłaszane przez ok. 50% chorych (17). Związane ze spichrzaniem rozsiane zmiany anatomiczne naczyń, dysfunkcja śródbłonka i wtórna do niej zmieniona reaktywność tętnic i tętniczek prowadzą nieuchronnie do zaburzeń przepływu wieńcowego. W wariancie klasycznym dochodzą również inne czynniki ryzyka takie jak postępująca niewydolność nerek z towarzyszącym nadciśnieniem i zaburzeniami lipidowymi.
Ponadto deficyt ukrwienia wynika ze zwiększonej masy mięśniowej przy braku zagęszczenia sieci naczyniowej. Należy zaznaczyć, że wg ocen histologicznych zmiany elektrokardiogra-ficzne sugerujące zawał serca są związane ze spichrzaniem a nie z martwicą mięśnia sercowego (21). Sporadycznie chorzy prezentują zwężenia tętnic wieńcowych wymagające rewaskularyzacji wieńcowej. Nie można wykluczyć, że dane epidemiologiczne są niepełne na skutek małej liczby inwazyjnych badań diagnostycznych w tej grupie chorych (22, 23). Przypadek stwierdzonego pośmiertnie zawału serca u heterozygotycznej kobiety z hipercholesterolemią, bez niewydolności nerek i bez objawów skórnych stanowi potwierdzenie indywidualnego zróżnicowania przebiegu choroby (24).
Zastoinowa niewydolność serca związana z upośledzeniem przepływu wieńcowego i/lub istotną niedomykalnością mitralną oraz z szeregiem innych powikłań występuje rzadko i tylko w zaawansowanej, klasycznej postaci choroby Fabry'ego. Jak w niewydolności serca w przebiegu innych schorzeń jest dowodem zwiększonego zagrożenia zgonem (25, 26).
W chorobie Fabry'ego procesy przebudowy i dysfunkcji tętnic i tętniczek zachodzą ogólnoustrojowo i pierwotnie mogą się ujawnić także jako zaburzenia krążenia mózgowego, udary i przejściowe epizody niedokrwienne (27, 28, 29, 30).
Objawy neurologiczne występują u 76% pełnoobjawowych chorych. Wysoka częstość powikłań neurologicznych wynika z podstawowego procesu spichrzania w komórkach układu nerwowego. Ostre incydenty ze strony ośrodkowego układu nerwowego występujące w młodym wieku powinny skłaniać do poszukiwania przyczyn epizodów wśród schorzeń genetycznych.
Spichrzanie GB3 w układzie bodźcoprzewodzącym obejmuje komórki węzła zatokowego, węzła przedsionkowo-komorowego oraz układu His-Purkinje (31). Zmiany strukturalne prowadzą do zmian pobudliwości i zaburzeń przewodzenia. Typowym obrazem elektrokardiograficznym jest krótki odcinek PQ wskutek przyśpieszenia przewodzenia przez węzeł przedsionkowo-komorowy oraz wydłużenie czasu trwania zespołu QRS. Wydłużone przewodzenie śródmięśniowe w późnym okresie choroby przybiera często postać bloku prawej lub lewej odnogi pęczka Hisa. Przy masywnej kumulacji sfingolipidów może dojść do wystąpienia całkowitego bloku przedsionkowo-komorowego. Zróżnicowane przewodzenie oraz zwiększone obciążenie serca sprzyjają występowaniu arytmii. Napad migotania przedsionków może być czynnikiem ujawniającym niewydolność serca (32, 33, 34, 35).
Pomiędzy liczbą przypadków a stanem wiedzy na temat choroby Fabry'ego istnieje wprost proporcjonalna zależność. Liczba możliwych wariantów choroby rośnie wraz z poznaniem różnorodnych konfiguracji objawów wynikających z intensyfikacji patologii w pojedynczych narządach lub układach.
Z powodu rozpowszechnienia diagnostyki histopatologicznej (biopsji) w przebiegu patologii nerek, choroba najczęściej jest rozpoznawana przez nefrologów. W ostatnich latach rośnie liczba rozpoznań kardiologicznych, neurologicznych i reumatologicznych (w ramach poszukiwania przyczyn dotkliwych bólów mięśniowo-stawowych). Opisywano również przypadki z objawami dotyczącymi tylko w układu oddechowego lub przewodu pokarmowego. Zawsze należy pamiętać o konieczności wnikliwej diagnostyki różnicowej. Jej podstawą jest dokładne badanie podmiotowe (wywiad chorób nerek i leczenia nerkozastępczego u mężczyzn w rodzinie, występowanie w dzieciństwie i wczesnej młodości dotkliwych, "parzących" bólów w okolicy szyi, barków i dużych stawów) oraz przedmiotowe (zmniejszona potliwość oraz czerwone plamki lub grudki zgrupowane w okolicy podbrzusza w przypadkach typowych lub zmiennej lokalizacji np. na dłoniach). Białkomocz, nawet śladowy i/lub izostenuria w badaniu ogólnym moczu towarzyszące niejasnym objawom kardiologicznym lub neurologicznym powinny zainicjować diagnostykę w kierunku choroby Fabry'ego.
W leczeniu farmakologicznym chorych z kardiomiopatią przerostową główną rolę odgrywają blokery receptorów adrenergicznych (b-blokery) w istotnie wyższych dawkach niż powszechnie stosowane w innych zespołach kardiologicznych. Dobowa dawka metoprololu często sięga 200 mg, a bisoprololu 20 mg. W szczególnych przypadkach np. przy stwierdzeniu częstoskurczów komorowych lub napadów migotania przedsionków podawany jest amiodaron z systematycznie prowadzoną kontrolą stężenia leku w surowicy. Równie skuteczny i stosowany w przypadku przeciwwskazań do powyższych jest verapamil w dawkach do 480 mg/dobę lub sotalol w dawce do 320 mg dziennie. U osób z zawężaniem drogi odpływu lewej komory obok leczenia niefarmakologicznego zmniejszenie gradientu można uzyskać przez włączenie disopiramidu.
Szeroko pojęta farmakoterapia jest prowadzona zależnie od dominujących objawów klinicznych i jednocześnie jest ograniczona przez niepożądane objawy dodatkowe.
Rozpoznanie choroby Fabry'ego potwierdzone badaniem genetycznym pozwala na wdrożenie w uzasadnionych przypadkach, substytucyjnego leczenia przyczynowego. Dożylna suplementacja rekombinowanej ludzkiej a-galaktozydazy powoduje stopniowe zmniejszanie depozytów tkankowych, poprawę czynnościową narządów oraz poprawę jakości życia pacjentów. W klasycznym wariancie choroby wykazano znaczącą redukcję złogów w badaniach histologicznych komórek mięśnia sercowego oraz nerek i innych narządów. Ocena regresji przerostu mięśnia lewej komory serca przy użyciu nieinwazyjnych metod - ECHO i EKG - pozostaje wątpliwa z powodu niejednoznacznych wyników dotychczasowych badań. Przydatność tych metod w monitorowaniu skuteczności leczenia wymaga dłuższego okresu obserwacji (36).
Zmniejszenie dolegliwości i możliwa poprawa rokowania po leczeniu przyczynowym decyduje o konieczności uwzględnienia choroby Fabry'ego w diagnostyce różnicowej w grupie pacjentów z kardiomiopatią przerostową.
Piśmiennictwo:
1. McGovern MM. Lizosomalne choroby spichrzeniowe. W: Fauci AS, Braunwald E, Isselbacher KJ (red). Interna Harrisona. Wyd.XIV. Lublin, Wydawnictwo Czelej 2000, 3641-42.
2. Desnick RJ, Bishop JB. Fabry disease: a-galactosidase A deficiency and Schindler disease: a-Nacetylgalactosaminidase deficiency. W: Stanbury JB, Wyngaarden JB, Fredrickson DS, Goldstein JL, Brown MS (red). The metabolic basis of inherited disease, 6th ed. New York, McGraw-Hill Inc, 1989,1751-55.
3. Colombi A, Kostyal A, Bracher R i wsp. Gloor F, Mazzi R, Tholen H. Angiokeratoma corporis diffusum-Fabry disease. Helv Med Acta 1967, 34:67.
4. Sheth KJ, Roth DA, Adams MB. Early renal failure in Fabry disease. Electrocardiology 1982, 15:153-6.
5. Whybra C, Kampmann C, Willers I i wsp. Anderson-Fabry disease: Clinical manifestations of disease in female heterozygotes. J Inherit Metab Dis 2001, 24: 715-24.
6. Ferrans VJ, Hibbs RG, Burda CD. The heart in Fabry disease. A histochemical and electron microscopic study. Am J Cardiol 1969, 24:95-110.
7. Linhart A, Palecek T, Bultas J i wsp. New insights in cardiac structural changes in patients with Fabry’s disease. Am Heart J 2000, 139: 1101-8.
8. Chojnowska L, Rużyłło W. Kardiomiopatia przerostowa. W: Ciechanowicz A, Januszewicz A, Januszewicz W, Rużyłło W (red). Genetyka chorób układu krążenia. Kraków, Wydawnictwo Medycyna Praktyczna 2002, 111-17.
9. Nakao S, Takenaka T, Maeda M i wsp. An atypical variant of Fabry’s disease in men with left ventricular hypertrophy. N Engl J Med 1995, 333: 288-93.
10. Sachdev B, Takenaka T, Teraguchi H i wsp. Prevalence of Anderson-Fabry disease in male patients with late onset hypertrophic cardiomyopathy. Circulation 2002, 105:1407-11.
11. Sachdev B, Elliott PM. Isolated cardiac manifestations in Fabry disease: The UK experience. Acta Pediatr 2002, 439: 28-30.
12. Cohen IS, Fluri-Lundeen J, Wharton TP. Two dimensional echocardiographic similarity of Fabry disease to cardiac amyloidosis: a function of ultrastructural analogy. J Clin Ultrasound 1983, 11: 437-41.
13. Devereux RB, Koren MJ, deSimone G i wsp. Left ventricular hypertrophy as a measure of preclinical hypertensive disease. Am J Hypertens 1992, 5: 175-181.
14. Von Scheidt W, Eng CM, Fitzmaurice TF i wsp. An atypical variant of Fabry disease with manifestations confined to the myocardium. N Engl J Med 1991, 324: 395-9.
15. Linhart A, Palecek T, Bultas J. Endotelin-1 is associated with advanced clinical symptoms and end-organ involvement in patients with Fabry's disease. Eur Heart J 2001, 21: 492-5.
16. Desnick RJ, Yiannis AI, Eng CE. a-galactosidase A deficiency: Fabry disease. W: Charles R.Scriver et al.(red). The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. New York: McGraw-Hill Inc.; 2001, 3733-74.
17. MacDermot KD, Holmes A, Miners AH. Anderson-Fabry disease: clinical manifestations and impact of disease in a cohort of 60 obligate carrier females. J Med Genet 2001, 38: 769-75.
18. Goldman ME, Cantor R, Schwartz MF i wsp. Echocardiographic abnormalities and disease severity in Fabry’s disease.J Am Coll Cardiol 1986, 7: 1157-61.
19. Linhart A, Lubanda J-C, Palecek T i wsp. Cardiac manifestations in Fabry disease. J Inherit Metab Dis 2001, 24: 75-83.
20. Bass JL, Shrivastava S, Grabowski GA i wsp. The M-mode echocardiogram in Fabry's disease. Am Heart J 1980, 100: 807-12.
21. Becker AE, Schoorl R, Balk AG, van der Heide RM. Cardiac manifestation of Fabry disease. Report of case with mitral insufficiency and electrocardiographic evidence of myocardial infarction. Am J Cardiol 1975, 36: 829-34.
22. Fisher EA, Desnick RJ, Gordon RE i wsp. Fabry disease: an unusual cause of severe coronary disease in a young man. Ann Intern Med 1992, 117: 221-4.
23. Kampmann C, Baehner F, Ries M, Beck M. Cardiac involvement in Anderson-Fabry disease. J Am Soc Nephrol 2002, 13: 147-9.
24. Clarke JT, Knaack J, Crawhall JC, Wolfe LS. Ceramide trihexosidosis (Fabry disease) without skin lesions. N Engl J Med 1971, 284: 233-6.
25. McGovern MM. Lysosomal storage diseases. W: Fauci AS, Braunwald E, Isselbacher KJ (red). Harrison’s Pinciples of Internal Medicine. 14th ed. New York,: McGraw-Hill Inc. 1998, 2169-76.
26. Koren MJ, Devereux RB, Casale PN i wsp. Relation of left ventricular mass and geometry to morbidity and mortality in uncomplicated essential hypertension. Ann Intern Med 1991, 114: 345-52.
27. Maisey DN, Cosh JA. Basilar artery anerysm and Anderson-Fabry disease. J Neurol Neurosurg Psychatry 1980, 43: 85-9.
28. Morgan SH, Rudge P, Smith SJ i wsp. The neurological complications of Anderson-Fabry disease (alfa-galactosidase A deficiency)- Investigation of symptomatic and presymptomatic patients. Q J Med 1990, 75: 491-7.
29. Mitsias P, Levine SR: Cerebrovascular complications of Fabry's disease. Ann Neurol 1996, 40: 8-17.
30. Crutchfield KE, Patronas NJ, Dambrosia JM i wsp. Quantitative analysis of cerebral vasculopathy in patients with Fabry disease. Neurology 1999, 50: 1746-1749.
31. Ikari Y, Kuwako K, Yamaguchi T. Fabry's disease with complete atrioventricular block: histological evidence of involvement of the conduction sysstem. Br Heart J 1992, 68: 323-5.
32. Mehta J, Tuna N, Moller JH, Desnick RJ. Electrocardiographic and vectorcardiographic abnormalities in Fabry’s disease. Am Heart J 1977, 93: 699-705.
33. Eftihimiou J, McLelland J, Betteridge DJ. Short PR intervals and tachyarrhythmias in Fabry’s disease. Postgrad Med J 1986, 62: 285-7.
34. Pochis WT, Litzow JT, King BG, Kenny D. Electrophysiologic findings in Fabry's disease with a short PR interval. Am J Cardiol 1994, 74: 203-6.
35. Rowe JW, Caralis DG. Accelerated atrioventricular conduction in Fabry's disease. A case report. Angiology 1978, 29: 562-5.
36. Baehner F, Kampman C, Whybra C i wsp. Enzyme replacement therapy in heteroygous females with Fabry disease: results of a Phase IIIb study. I Inherit Metabol Dis 2003, 26: 617-27.
