Bone disease in chronic renal failure
Prof. dr hab. n. med. Joanna Matuszkiewicz-Rowińska, Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych i Nefrologii Akademii Medycznej w Warszawie, kierownik: prof. dr hab. n. med. Kazimierz Ostrowski.
Słowa kluczowe: przewlekła niewydolność nerek, osteodystrofia nerkowa, wtórna naczynność przytarczyc,
aplastyczna choroba kości, osteomalacja, osteoporoza, wapń, fosfor, parathormon, kalcytriol, zwapnienia przerzutowe, świąd skóry, densytometria
Key words: chronic renal failure, renal osteodystrophy, secondary hyperparathyroidism, aplastic bone disease, osteomalacia, osteoporosis, calcium, phosphate, parathormon, calcitriol, metastatic calcifications, pruritus, densytometry
STRESZCZENIE
Zmiany kostne występują prawie u wszystkich chorych z przewlekłą niewydolnością nerek. Pojawiają się one już we wczesnym jej okresie, wraz z rozwojem zaburzeń metabolizmu PTH i 1,25(OH)2D3, wtórnych do akumulacji fosforu w ustroju i destrukcji miąższu nerkowego. Choroba przebiega w sposób niemy klinicznie, objawy pojawiają się dopiero, gdy osiągnie ona zaawansowane stadium. Wyróżnia się cztery histologiczne typy osteodystrofii nerkowej: osteodystrofię związaną z wtórną nadczynnością przytarczyc, charakteryzującą się wysokim obrotem kostnym, aplastyczną chorobę kości i osteomalację, obie przebiegające z niskim obrotem kości, oraz osteodystrofię mieszaną. Ponadto, populację chorych z przewlekłą niewydolnością nerek charakteryzuje stosunkowo duże ryzyko osteoporozy. Do najważniejszych klinicznie laboratoryjnych badań diagnostycznych należą: stężenie PTH, wapnia i fosforu, oraz aktywność fosfatazy alkalicznej w surowicy. Zmiany radiologiczne pojawiają się dopiero w późnych, zaawansowanych stadiach niewydolności nerek, często dopiero u osób dializowanych. Jedyną w pełni wiarygodną metodą diagnostyczną jest biopsja kości.
ABSTRACT
Bone disease is almost a universal finding in patients with chronic renal failure. Renal osteodystrophy begins quite early in response to abnormalities of PTH and 1,25(OH)2D3, that develop secondary to phosphate accumulation and destruction of renal tissue. The disease is usually asymptomatic until the lesions become severe and very advanced, which take place mostly in dialysis patients. There are four histologically specific types of renal osteodystrophy: hyperparathyroid bone disease with high bone turnover, aplastic bone disease and osteomalacia - both being low-turnover bone disorders, and mixed osteodystrophy. Additionally, osteoporosis appears to be quite a frequent condition in this population. The most important laboratory markers include: serum PTH, calcium and phosphate concentration, and alkaline phosphatase activity. The radiographic changes appear in late, advanced stadium of the disease. A bone histomorphometry remains the most reliable diagnostic method.
WSTĘP
U chorych z niewydolnością nerek, w miarę jej rozwoju, dochodzi do złożonych zmian w tkance kostnej, nazywanych bardzo ogólnie osteodystrofią nerkową. Zmiany te są wywołane przez wiele odrębnych, ale powiązanych ze sobą zaburzeń metabolicznych i endokrynnych, wynikających z postępującego upośledzenia funkcji wydalniczej i wydzielniczej nerek, a w późniejszym okresie, także ze sposobów ich leczenia.
Osteodystrofia nerkowa rozpoczyna się już we wczesnym stadium choroby, przy obniżeniu się przesączania kłębuszkowego do wartości poniżej 70 ml/min. Choroba bardzo długo przebiega w sposób utajony, tak że objawy radiologiczne pojawiają się w zaawansowanych jej stadiach, często już w czasie leczenia nerkozstępczego, a objawy kliniczne na ogół jeszcze później.
Pojęcie osteodystrofii nerkowej obejmuje w gruncie rzeczy dość heterogenną grupę zaburzeń. Należą do niej zmiany wynikające z wtórnej nadczynności przytarczyc (tzw. osteodystrofie z szybkim obrotem kostnym), adynamiczna (aplastyczna) choroba kości i osteomalacja (osteodystrofie z wolnym obrotem kostnym), osteodystrofia mieszana, osteoporoza, i czasami osteoskleroza. Mogą one współistnieć ze sobą, aczkolwiek zwykle któraś z trzech pierwszych postaci dominuje w obrazie patomorfologicznym i klinicznym. Czasem przechodzą jedna w drugą, przeważnie jest to rozwój choroby adynamicznej kości u osoby leczonej z powodu wtórnej nadczynności przytarczyc.
Zmiany kostne w przebiegu wtórnej nadczynności przytarczyc mogą być łagodne. Charakteryzuje je wówczas wzrost liczby komórek w tkance kostnej i stopniowe zmniejszanie się objętości kości korowej; zmiany w obrębie kości beleczkowej zależą w dużej mierze od bilansu wapniowego. Powstający w nadmiarze tzw. osteoid plecionkowaty ma nieprawidłową budowę, z nieregularnym układem pęczków kolagenu i zatraceniem blaszkowatej struktury, a jego mineralizacja jest niedostateczna i bezładna. W ciężkich przypadkach dochodzi do włóknienia okołobeleczkowego (osteitis fibrosa). Czasem, zwłaszcza w obrębie miednicy i kości udowej obserwuje się ogniska osteosklerozy; mogą one zależeć od nadmiaru PTH i miejscowej oporności tkanki kostnej na jego działanie.
Adynamiczna choroba kości charakteryzuje się proporcjonalnym zmniejszeniem się tworzenia i mineralizacji kości, w których spotyka się jedynie nieliczne pasma osteoidu. W osteomalacji natomiast, zaburzenia mineralizacji przeważają nad upośledzeniem kościotworzenia i objętość osteoidu wzrasta, co wraz ze spadkiem masy kostnej czyni kość niezwykle miękką i podatną na odkształcenia i złamania. U większości z tych chorych zmiany są oporne na leczenie witaminą D. W osteodystrofii mieszanej, spotyka się obok siebie obszary o cechach zwiększonej przebudowy i obszary o obniżonym tempie przemian kostnych.
Z osteodystrofią nerkową może współistnieć osteoporoza, która występuje w populacji chorych z przewlekłą niewydolnością nerek częściej (zwłaszcza u chorych leczonych nerkozastępczo). Zwiększa to istotnie ryzyko złamań kości.
PATOGENEZA
Osteodystrofie z szybkim obrotem kostnym
Częstość występowania poszczególnych postaci osteopatii zależy od etapu niewydolności nerek. W początkowych jej stadiach, znakomita większość chorych ma różnego stopnia wtórną nadczynność przytarczyc. Do podstawowych czynników przyczynowych należą tu stopniowa retencja fosforu w ustroju (początkowo wewnątrzkomórkowa) i upośledzenie nerkowej syntezy aktywnego metabolitu witaminy D - 1,25(OH)2D3 (kalcytriolu). Ze względu na to, że synteza PTH podlega negatywnej regulacji przez kalcytriol, dochodzi do stopniowego nasilania się sekrecji PTH, który będąc z kolei stymulatorem 1-alfa-hydroksylazy znajdującej się w cewkach nerkowych, przywraca prawidłowe stężenia 1,25(OH)2D3 i zwiększa wydalanie fosforu. W późniejszych stadiach niewydolności nerek dochodzi do rozwoju hiperfosfatemii, z wytrącaniem się fosforanów wapnia w tkankach, oraz do pogłębiającego się niedoboru kalcytriolu, z zaburzeniami wchłaniania wapnia z przewodu pokarmowego. To wszystko staje się przyczyną narastającej hipokalcemii, która istotnie nasila nadczynność przytarczyc. Dochodzi także do wzrostu masy tkanki przytarczyc (przerost rozlany lub guzkowy, charakteryzujący się często działaniem autonomicznym), a jednocześnie, najprawdopodobniej wskutek niedoboru kalcytriolu, do spadku wrażliwości komórek gruczołów na hamujące działanie wapnia, co przyczynia się do oporności na leczenie aktywnymi metabolitami witaminy D3.
Osteodystrofie z wolnym obrotem kostnym
W minionym dwudziestoleciu byliśmy świadkami istotnej zmiany w spektrum osteodystrofii nerkowych, ze wzrostem częstości występowania adynamicznej choroby kości, nawet do 50% w populacji chorych już dializowanych. Początkowo zjawisko to przypisywano akumulacji glinu w ustroju, związanej z masowym stosowaniem związków glinu w celu zmniejszenia wchłaniania fosforu z przewodu pokarmowego, oraz niedostatecznym oczyszczaniem wody do produkcji płynu dializacyjnego, jeszcze w latach siedemdziesiątych. Prowadziło to do odkładania się złogów glinu wzdłuż granicy osteoidu i kości, z zaburzeniami mineralizacji, oraz w przytarczycach, z zahamowaniem ich aktywności. Udoskonalenie metod oczyszczania wody do produkcji płynu dializacyjnego i - przede wszystkim - odstąpienie od stosowania związków glinu, spowodowały, że osteopatię glinową spotyka się coraz rzadziej. Przyczyną, spotykanego obecnie stosunkowo często, wtórnego zahamowania przemian kostnych wydają się stosowane zamiast glinu związki wapnia i - rozpowszechnione w ostatnim dziesięcioleciu - agresywne leczenie aktywnymi metabolitami witaminy D, a także wzrost odsetka chorych z cukrzycą w populacji objętej leczeniem nerkozastępczym. Choroba ta wiąże się bowiem często ze zmniejszeniem tempa przemian kostnych, co przypisuje się m.in. charakterystycznemu dla cukrzycy, niskiemu stężeniu czynnika insulinopodobnego 1 (IGF-1) oraz zmniejszonej sekrecji PTH. Większą częstość występowania adynamicznej choroby kości obserwuje się również u chorych leczonych za pomocą dializy otrzewnowej.
Stosunkowo rzadko występująca u chorych dializowanych osteomalacja, może być wywołana ujemnym bilansem fosforu, kwasicą oraz - u niektórych - niedostateczną syntezą witaminy D3 w skórze.
Osteoporoza
Zwiększona częstość występowania osteoporozy w tej populacji wynika z większego nasilenia czynników ryzyka (zaawansowany wiek, często występujące niedożywienie, niedobór hormonów płciowych, mała aktywność fizyczna, u niektórych stosowanie glikokortykosteroidów). W rozwoju osteoporozy, podobnie jak i innych osteodystrofii nerkowych istotną rolę odgrywa również kwasica. Buforowanie zwiększonego ładunku jonów wodoru przez tkankę kostną powoduje utratę minerałów, której towarzyszy nasilenie resorpcji i zwolnienie kościotworzenia.
Obraz kliniczny
Choroba kości ma charakter podstępny i zwykle długo przebiega bezobjawowo, a jej ujawnienie przemawia za istnieniem zaawansowanych zmian. Rozpoznanie typu osteodystrofii na podstawie obrazu klinicznego nie jest możliwe.
Do typowych objawów klinicznych należą: bóle kostne, osłabienie mięśni, świąd skóry i tzw. zwapnienia przerzutowe, czyli odkładanie się w tkankach miękkich i różnych narządach (układ sercowo-naczyniowy, płuca, narząd wzroku) złogów wapnia i fosforu. Zwapnienia przerzutowe w tętnicach, mięśniu serca i na jego zastawkach, odgrywają istotną rolę w rozwoju choroby naczyń i kardiomiopatii mocznicowej, będących podstawową przyczyną bardzo wysokiej śmiertelności, obserwowanej w tej populacji. Odkładające się wokół stawów złogi wapnia mogą tworzyć guzy, o średnicy sięgającej nawet 20 cm (patrz rycina 1 i 2), czasami z odczynem zapalnym. W zaawansowanych przypadkach może dochodzić do zerwań ścięgien i złamań kości. Innym, wprawdzie sporadycznie obserwowanym, ale bardzo groźnym zjawiskiem jest kalcyfilaksja, czyli niedokrwienna martwica skóry i tkanki podskórnej. Rzadko obecnie występujące zatrucie glinem objawia się, poza aplastycznymi zmianami kostnymi, niedokrwistością mikrocytarną oraz - rzadziej - zaburzeniami o typie encefalopatii glinowej.
Postępowanie diagnostyczne
Badania laboratoryjne. Do badań laboratoryjnych, podstawowych w diagnostyce osteodystrofii nerkowej, należą: stężenie wapnia, fosforu, aktywność fosfatazy alkalicznej oraz stężenie PTH w surowicy. Niestety, wartość ich w ustalaniu typu osteodystrofii i stopnia jej zaawansowania jest ograniczona.
Systematyczne oznaczanie stężenia wapnia i fosforu jest konieczne u wszystkich chorych, przede wszystkim ze względu na ryzyko powstawania zwapnień metastatycznych i wpływ na progresję choroby przytarczyc. Hiperfosfatemia pojawia się zwykle już w późniejszych stadiach niewydolności nerek, ale jeszcze w okresie przeddializacyjnym; może towarzyszyć jej hiperkalcemia. U chorych z nasiloną nadczynnością przytarczyc i przerostem gruczołów (zwłaszcza guzkowym), może pojawić się hiperkalcemia, wynikająca z autonomicznej czynności gruczołów. Wysokie stężenia wapnia są charakterystyczne dla zaawansowanej aplastycznej choroby kości, w której drastyczne zahamowanie przemian kostnych prowadzi do zmniejszonego zużycia wapnia. Wreszcie, hiperkalcemia może stanowić następstwo leczenia metabolitami witaminy D i dużymi dawkami preparatów wapnia.
Do oznaczanych w surowicy markerów odzwierciedlających tworzenie kości, należy przede wszystkim fosfataza alkaliczna z frakcją kostną, której zwiększona aktywność, zwłaszcza izoenzymu kostnego, przemawia za nadczynnością przytarczyc. Inne wskaźniki aktywności osteoblastów, takie jak stężenie osteokalcyny (białko kolagenu syntetyzowane przez osteoblasty) oraz propeptydów prokolagenu (N-końcowy i C-końcowy propeptyd prokolagenu typu I - PINP i PICP), podobnie jak będące markerem resorpcji stężenie telopeptydów kolagenu (C-końcowy telopeptyd kolagenu typu I - ICTP, C-końcowy usieciowany telopeptyd łańcucha (kolagenu typu I - CTx i N-końcowy usieciowany telopeptyd łańcucha (kolagenu typu I - NTx), mają niewielką przydatność diagnostyczną.
W rozróżnieniu osteodystrofii z wysokim i niskim obrotem kostnym, najbardziej przydatnym wskaźnikiem laboratoryjnym jest stężenie PTH-intact w surowicy. O ile u osób zdrowych, wartości referencyjne wynoszą 10-65 pg/ml, to u chorych dializowanych, ze względu na istniejącą u nich oporność tkanki kostnej, za prawidłowe przyjmuje się stężenia wyższe, aczkolwiek optymalne wartości nie zostały tu jednoznacznie określone (patrz tabela 1 i 2).
Ostatnio uważa się, że biologiczna aktywność krążącego PTH u chorych z mocznicą może być znacznie niższa niż to wynika z pomiarów intact-PTH za pomocą klasycznych testów. Najnowsze badania wykazują, że testy służące do oznaczania PTH-intact zawyżają stężenie biologicznie aktywnego hormonu, gdyż wykrywają one obok całej cząsteczki hormonu (1-84 PTH), także fragmenty nieczynne lub wręcz hamujące efekty wywierane przez 1-84 PTH na kość. Powstały nowe testy, badające wyłącznie stężenie 1-84 PTH. Wiarygodność stężenia PTH w diagnostyce osteodystrofii wydaje zwiększać się, gdy ocenia się je łącznie z aktywnością fosfatazy alkalicznej w surowicy.
Oznaczanie stężenia kalcytriolu nie jest u chorych z przewlekłą niewydolnością nerek uzasadnione, wiadomo bowiem, że synteza tego metabolitu zmniejsza się stopniowo wraz z postępem choroby. Ostatnio podkreśla się natomiast celowość badania stężenia 25-OH-D3, które okazuje się często obniżone, w wyniku niedożywienia, braku aktywności fizycznej, małej ekspozycji na światło słoneczne, i upośledzeniem syntezy witaminy D w skórze.
U chorych z niedoborem zawsze konieczne jest jego uzupełnienie.
U chorych z podejrzeniem zatrucia glinem, wskazane jest zbadanie stężenia glinu w surowicy. W niejasnych przypadkach można wykonać test z deferoksaminą (DFO). Niestety, ze względu na znaczący odsetek fałszywie ujemnych wyników, wartość diagnostyczna testu z DFO jest ograniczona. W tej sytuacji, jedynym wiarygodnym potwierdzeniem rozpoznania jest badanie histopatologiczne.
Badania radiologiczne i densytometryczne
Ze względu na to, że zmiany radiologiczne pojawiają się późno, badanie to odgrywa w diagnostyce osteodystrofii nerkowych stosunkowo niewielką rolę. We wtórnej nadczynności przytarczyc do charakterystycznych cech należy: resorpcja podoskostnowa przede wszystkim paliczków dłoni (której mogą towarzyszyć nadżerki), a u niektórych także czaszki (Ńobraz soli i pieprzuÓ) i kości długich. Mogą być widoczne ogniska osteosklerozy, a w obrębie tkanek miękkich, zwłaszcza w okolicach stawów i w rzucie naczyń zwapnienia przerzutowe (patrz rycina 3). W osteomalacji opisuje się czasem pseudozłamania, czyli tzw. strefy Milkmana-Loosera, najczęściej widoczne w obrębie miednicy. Badanie gęstości kości, czyli densytometria ma istotne znaczenie w rozpoznawaniu osteoporozy u chorych z przewlekłą niewydolnością nerek, natomiast jego rola w diagnostyce osteodystrofii nerkowych nie została ostatecznie określona.
Jedynym w pełni wiarygodnym sposobem rozpoznania osteodystrofii nerkowej jest biopsja kości, w połączeniu z barwieniem tetracykliną, pod warunkiem, że wycinek tkanki ocenia doświadczony w tym zakresie patomorfolog. Pozwala ona na określenie składu komórkowego tkanki kostnej, powierzchni resorpcyjnej, objętości osteoidu, zaawansowania ew. włóknienia, a także tempa tworzenia się kości. Jest ona jedynym pewnym sposobem rozpoznania osteopatii glinowej. Biopsja kości, choć jest badaniem inwazyjnym, to jednak dzięki nowoczesnej technice, stanowi zabieg prosty, obarczony niewielkim odsetkiem powikłań. Niestety, w Polsce jest wciąż wykonywana bardzo rzadko, w związku z tym doświadczenie w interpretacji zmian histopatologicznych jest małe, co stanowi rodzaj błędnego koła.
LECZENIE
Należy je rozpocząć jak najszybciej, aby nie dopuścić do przerostu przytarczyc, gdyż w tym stadium choroba staje się trudna do opanowania. Należy do niego: ograniczenie fosforu w diecie, stosowanie leków wiążących fosfor w przewodzie pokarmowym oraz metabolitów witaminy D. Leczenie należy prowadzić ostrożnie, pod kontrolą stężenia wapnia i fosforu w surowicy, tak aby zminimalizować ryzyko kalcyfikacji tkanek miękkich.
Piśmiennictwo:
1. Cannata-Andia JB. Pathogenesis, prevention and management of low-bone turnover. Nephrol. Dial. Transplant. 2000, 15: 15-17.
2. Cohen G, Bonucci E, Ballanti P i wsp. PTH 1-84 and PTH 7-84 in the noninvasive diagnosis of renal bone disease. Am. J. Kidney Dis. 2002, 40: 348-354.
3. Ferreira MA. Diagnosis of renal osteodystrophy: when and how to use biochemical markers and non-invasive methods; when bone biopsy is needed. Nephrol. Dial. Transplant. 2000, 15: 8-14.
4. Ganesh SK, Stack AG, Levin NW i wsp. Association of elevated serum PO4, CaxPO4 product, and parathyroid hormone with cardiac mortality risk in chronic hemodialysis patients. J. Am. Soc. Nephrol. 2001, 12: 2131-2138.
5. Goodman WG, Goldin J, Kuizon BD i wsp. Coronary-artery calicfication in young adults with end-stage renal disease who are undergoing dialysis. New Engl. J. Med. 2000, 342: 1478-1483.
6. Moniere-Faugere MC, Geng Z, Mawad H i wsp. Improved assessment of bone turnover by the PTH-1-84/large C-PTH fragments ratio in ESRD patients. Kidney Int. 2001, 60: 1460-1468.
7. Delmez JA & Kaye M. Choroba kości. W Podręcznik dializoterapii. Wyd. Daugirdas JT, Blake PG, Ing TS. Wydawnictwo Czelej sp. z o.o., Lublin 2003, 366.
8. Matuszkiewicz-Rowińska J. Zmiany w układzie kostno-stawowym. W: Dializoterapia w codziennej praktyce; red. Rutkowski B. Wyd. Med. Mak, 2003.
