Co dobre dla oskrzeli - nie zawsze jest dobre dla serca.
What is good for bronchi is not always good for the myocardium.
The impact of various drugs currently used in therapy of asthma on the heart and circulatory system in children
Dr n. med. Teresa Marek-Szydłowska, Katedra Pediatrii, Klinika Chorób Dzieci Collegium Medicum UJ w Krakowie, Dr hab. med. Lesław Szydłowski, Katedra i Klinika Kardiologii Dziecięcej Śląskiej Akademii Medycznej w Katowicach, Dr n. med. Alicja Widerska-Kurzawa, Katedra Pediatrii, Alergologii i Kardiologii Dziecięcej Akademii Medycznej we Wrocławiu, Lek. med. Rafał Kurzawa, Klinika Chorób Wewnętrznych i Geriatrii Szpitala Uniwersyteckiego Collegium Medicum UJ w Krakowie
Słowa kluczowe: astma, glikokortykosterydy, ß2-mimetyki, teofilina, histamina
Key words: asthma, glicocorticosteroids, beta-mimetics, theophilline, histamine
WPROWADZENIE
Astma oskrzelowa jest najczęstszą przewlekłą chorobą wieku dziecięcego. Ostatnia dekada przyniosła wzrost częstości jej występowania, a obserwacje kliniczne są potwierdzone przez współczesne badania epidemiologiczne (1, 2).
Według najnowszych danych dotyczących etiopatogenezy astmy, uważa się, że przewlekły proces zapalny w drogach oddechowych jest główną przyczyną kluczowych objawów klinicznych, tj.: kaszlu, ćwiszczącego oddechu oraz duszności, ujawniających charakterystyczną dla tej choroby zmienną, rozlaną i odwracalną obturację oskrzeli.
U podstawy opisywanych objawów znajdują się reakcje odbywające się na poziomie komórkowym. Główni sprawcy alergicznego stanu zapalnego w oskrzelach to limfocyty CD4+ o fenotypie Th2. W odróżnieniu od limfocytów Th1, które wydzielają interleukinę 2 (IL-2), limfotoksynę (LT) oraz interferon gamma (IFN g), co indukuje reakcje odpowiedzialne za reakcje typu opóźnionego, limfocyty Th2 odpowiedzialne są za syntezę interleukiny 4, 5 i 13 (IL-4, IL-5, IL-13), przez co wpływają na produkcję przeciwciał klasy IgE poprzez stymulację limfocytów B.
Bardzo ważnym elementem procesu zapalnego w oskrzelach jest regulacja syntezy IgE, która zachodzi pod wpływem IL-4 i IL-13. W zależności od ich aktywności dochodzi do przełączenia syntezy przeciwciał z klasy IgM na IgE bezpośrednio lub poprzez przeciwciała IgG4. Efektem powyższych procesów jest rekombinacja genów odpowiedzialnych za kodowanie łańcucha e immunoglobulin IgE.
Kaszel i duszność są najczęstszymi objawami astmy oskrzelowej. Kaszel charakteryzuje się napadowością, obecnością świstów w badaniu osłuchowym, pojawia się zwykle późno w nocy, nad ranem (około godziny 4-tej) lub tuż po przebudzeniu. Może być prowokowany wysiłkiem fizycznym, wdychaniem zimnego powietrza i różnych związków chemicznych (w tym szczególnie dymu papierosowego lub ostrych substancji zapachowych).
W związku z obowiązującą od końca lat osiemdziesiątych, udokumentowaną zapalną teorią astmy oskrzelowej, w jej leczeniu wiodącą rolę odgrywają leki przeciwzapalne, oraz leki o działaniu objawowym, doprowadzające do zniesienia obturacji dróg oddechowych.
Dlatego farmakoterapia astmy musi polegać nie tylko na doraźnym zwalczaniu objawów, ale przede wszystkim być ukierunkowana na zahamowanie procesu zapalnego i zapobieganiu nieodwracalnej przebudowie oskrzeli. W związku z powyższym, w leczeniu astmy stosuje się następujące grupy leków:
- Glikokortykosteroidy
- ß2 mimetyki
- Leki antyleukotrienowe
- Leki cholinolityczne
- Ksantyny
- Leki antyhistaminowe
Glikokortykosteroidy
Glikokortykosteroidy (GKS) stosowane są w leczeniu astmy u dzieci od ponad 40 lat. Początkowo steroidoterapia stosowana była tylko u dzieci z bardzo ciężkimi objawami, wkrótce wykazano skuteczność GKS u wszystkich pacjentów z astmą przewlekłą, niezależnie od stopnia ciężkości. GKS systematycznie stosowane pozwalają na stałą kontrolę objawów, redukcję częstości ciężkich zaostrzeń, redukcję częstości hospitalizacji, redukcję nadreaktywności oskrzeli oraz poprawę czynności układu oddechowego. Sterydy nie leczą choroby w sposób objawowy (nie rozszerzają oskrzeli), ale hamują proces zapalny na wszystkich etapach jego rozwoju i zmniejszają produkcję cytokin, hamują ekspresję cząsteczek adhezyjnych, hamują aktywację komórek oraz zmniejszają przepuszczalność naczyń (3). Aktywność przeciwzapalna sterydów wynika nie tylko z ich bezpośredniego wpływu na wydzielanie cytokin prozapalnych, ale polega także na regulacji ekspresji genów. Aktywowane są w ten sposób drogi syntezy lipokortyny, endopeptydazy i receptora ß2 (dzięki temu zapobiegają procesowi tzw. down regulation - czyli zmniejszeniu gęstości błonowej receptora w odpowiedzi na stymulację poprzez ß2 mimetyki). GKS hamują także ekspresję genów, przede wszystkim dla cytokin takich jak: IL-2, IL-6, IL-8, IL-12, GM-CSF, molekuł adhezyjnych RANTES, ICAM-1, E-selektyny i VCAM. Zahamowaniu ulega także synteza wielu enzymów, jak np. kolagenazy i cyklooksygenazy. Pośrednio - wskutek stymulacji tworzenia cytoplazmatycznych inhibitorów (vide NF-kB) GKS wpływają na modyfikację aktywności czynników transkrypcyjnych. Skutkiem działania steroidów jest także potwierdzone w licznych badaniach hamowanie rekrutacji i aktywacji eozynofilów (główne komórki efektorowe alergicznego stanu zapalnego), limfocytów, komórek nabłonka błony śluzowej, makrofagów pęcherzykowych i mastocytów. Regularne stosowanie steroidów prowadzi do zmniejszenia lub wygaszenia objawów choroby, poprawy czynności płuc, zmniejszenia nadreaktywności oskrzeli, zmniejszenia częstości i ciężkości zaostrzeń, a także do poprawy jakości życia.
Ten zbawienny wpływ na oskrzela i przebieg astmy może jednak być zaburzony efektami niepożądanymi, widocznymi zwłaszcza w przypadku stosowania systemowych (doustnych) GKS. Szczególnie zahamowanie funkcji osi podwzgórze-przysadka-nadnercze budzi uzasadnione obawy dotyczące potrzeby ich stosowania.
Nie bez znaczenia są także efekty uboczne w zakresie układu krążenia. Steroidy systemowe mogą podnosić poziom cholesterolu i poziom trójglicerydów. W tym samym czasie może być zauważalne obniżanie się poziomu HDL i wzrost poziomu LDL. Jak wiadomo HDL broni tętnice przez eliminowanie nadmiaru odkładanego cholesterolu na ściankach tętnicy i przez transportowanie go do wątroby, gdzie poddawany jest metabolizmowi. W ten sposób stężenie poziomu HDL podlega stałej regulacji. Natomiast wzrost poziomu LDL powoduje gromadzenie się cholesterolu na ściankach tętnicy doprowadzając do przyspieszenia rozwoju blaszki miażdżycowej. Kolejnym poważnym efektem ubocznym związanym ze stosowaniem steroidów, jest retencja soli i wody w wyniku czego następuje podniesienie ciśnienia krwi. Retencja wody i soli zależy w dużej mierze od typu i dawek stosowanych sterydów. Należy jednak pamiętać, że nadciśnienie tętnicze spowodowane znacznym przepełnieniem naczyń krwionośnych jest często obserwowane u leczonych sterydami. Wtórnie dochodzić może także do uszkodzenia nerek, które są poddawane większemu wysiłkowi (zwiększenie filtracji, zmiany osmolarności osocza i ciśnienia krwi) podczas leczenia preparatami steroidowymi (4). Poza wymienionymi powyżej skutkami niepożądanymi stosowania GKS wymienić można także: osteopenię, ścieńczenie naskórka i skłonność do występowania podbiegnięć krwawych, większe ryzyko wystąpienia jaskry i zaćmy, ale nie mają one bezpośredniego negatywnego wpływu na mięsień sercowy.
Działanie niepożądane GKS systemowych na układ krążenia, a także inne efekty uboczne tych leków, doprowadziły do opracowania nowych metod leczenia astmy, poprzez stosowanie sterydów podawanych metodą wziewną. Wiąże się to ze znaczącym zredukowaniem działań niepożądanych, gdzie na pierwszy plan wysuwają się miejscowe efekty działania tych leków: kandydoza jamy ustnej i gardła, chrypka i rzadko kaszel w wyniku podrażnienia. Występowanie tych zdarzeń można znacząco ograniczyć poprzez stosowanie nowoczesnych preparatów, używanie spejserów i płukanie jamy ustnej po podaniu leku. Obecnie ten sposób podawania preparatów steroidowych jest powszechnie uznany za tzw. złoty standard w leczeniu dzieci i dorosłych ze względu na wysoką skuteczność i ograniczenie działań niepożądanych (5, 6).
ß-adrenomimetyki
Kolejną grupą leków stosowanych w astmie oskrzelowej są leki rozszerzające oskrzela, doprowadzające do zniesienia obturacji dróg oddechowych i przyniesienia wyraźnej ulgi choremu.
Szczególną rolę odgrywają tu ß2mimetyki, ze względu na udowodnione skuteczne działanie bronchodilatacyjne (7).
Powodów zwężenia oskrzeli może być bardzo wiele, ale poza alergenami wziewnymi wymienić należy niektóre leki powszechnie stosowane w leczeniu innych chorób takie jak ßblokery czy aspiryna. Co prawda ta ostatnia może być powodem astmy przede wszystkim u dorosłych, ale opisywane są także postacie dziecięce. Należy pamiętać, że istnieje silna reakcja krzyżowa pomiędzy aspiryną a niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (takimi jak: indometacyna, naproksen, ibuprofen, fenylobutazon), które często mogą powodować skurcz oskrzeli.
ßblokery zawsze powodują skurcz oskrzeli u chorych na astmę lub u osób ze zwiększoną reaktywnością oskrzeli. Dlatego należy przyjąć jako zasadę, że u tych pacjentów są one przeciwwskazane. Nawet nowoczesne, selektywne ß1blokery w dużych dawkach także posiadają właściwości zwężające oskrzela.
Opisywane są przypadki zaostrzenia astmy u pacjentów, którym podano krople oczne zawierające w swym składzie ßblokery.
Utrzymanie prawidłowego światła oskrzeli oraz naczyń krwionośnych reguluje autonomiczny układ nerwowy i hormony, które pozostają pod jego wpływem oraz lokalne (miejscowe) czynniki metaboliczne, które są uwalniane w tkankach. Miejscowe zahamowanie podstawowego napięcia mięśniówki prekapilar oraz mięśniówki arterioli (czyli rozkurcz naczyń i wzrost przepływu przez tkanki) zachodzi z udziałem neuromediatorów takich jak acetylocholina czy tlenek azotu. Istotne są również endogenne hormony tj. adrenalina i bradykinina jak też obniżone wartości pO2, podwyższone pCO2, wzrost stężenia ATP, ADP oraz adenozyny. Ważny jest także udział prostaglandyn oraz produktów cyklooksygenazy (COX-1 lub 2) oraz produktów syntazy tlenku azotu (NOS). Efekt odwrotny (skurcz mięśniówki i w konsekwencji zmniejszenie przepływu) powodują niektóre neuromediatory (np. noradrenalina), angiotensyna, endotelina (ET) produkowane przez śródbłonek naczyniowy oraz niektóre metabolity kwasu arachidonowego takie jak tromboksany i leukotrieny (8).
Receptory adrenergiczne
Regulacja szerokości oskrzeli, ale także naczyń krwionośnych odbywa się poprzez działanie na receptory a- i ßadrenergiczne.
Receptory adrenergiczne a1 znajdują się w mięśniach gładkich oskrzeli i naczyń krwionośnych. Pobudzenie tych receptorów powoduje następowy skurcz naczyń i wzrost ciśnienia tętniczego. W wyniku tego mechanizmu dochodzić może do wzrostu obciążenia wstępnego (pre-load) i przeciążenia lewej komory serca. Natomiast w mięśniach gładkich ściany oskrzeli pobudzenie receptorów a1 powoduje obturację i spadek objętości oddechowej.
Receptory a2 znajdują się w ścianie naczyń krwionośnych i reagują na adrenalinę krążącą we krwi. Poza tym receptory te znajdują się na powierzchni komórek tucznych i biorą udział w ich degranulacji oraz wydzielaniu mediatorów zapalenia, jak też na powierzchni trombocytów (tutaj biorą udział w agregacji płytek krwi) (8).
Kolejną grupą są receptory ß, które dzielimy na wyodrębnione podtypy od ß1 do ß3.
Ostatnio odkryto receptor ß4, którego stymulacja wykazuje dodatnie działanie chrono- i inotropowe na mięsień sercowy.
Receptory ß1 występują głównie w sercu. Pobudzenie ich powoduje intensyfikację pracy serca. Zwiększeniu ulegają częstość i siła skurczów, przewodnictwo oraz pobudliwość serca, jednakże równocześnie wzrasta zapotrzebowanie mięśnia sercowego na tlen.
Receptory ß2 zlokalizowane są głównie w mięśniach gładkich oskrzeli oraz tętniczek. Znaleźć je także można w mięśniach szkieletowych, naczyniach wieńcowych, trzewnych, nerkowych, w przewodzie pokarmowym, oraz w macicy. Pobudzenie receptorów ß2 powoduje rozkurcz oskrzeli (zwłaszcza w przypadku obturacji), oraz rozkurcz naczyń krwionośnych i spadek ciśnienia rozkurczowego krwi.
Receptory ß3 natomiast występują między innym w tkance tłuszczowej, przewodzie pokarmowym i w mięśniu sercowym. Pobudzenie tych receptorów powoduje wzrost termogenezy ustrojowej oraz są one odpowiedzialne za nieoczekiwany inotropowo ujemny efekt działania katecholamin. W ten sposób odgrywają jeszcze nie do końca sprecyzowaną rolę w niewydolności mięśnia sercowego (9).
Pobudzanie receptorów układu współczulnego, czyli stosowanie a- bądź ß-adrenomimetyków powoduje pobudzenie czynności serca, wzrost zapotrzebowania na tlen, oraz objawy niewydolności wieńcowej z bólami zamostkowymi, tachykardią a nawet migotaniem komór, co obserwuje się najczęściej po podaniu dożylnym.
Klasycznymi sympatykomimetykami są adrenalina i noradrenalina. Ich fizjologiczna rola jest różna, gdyż noradrenalina bierze udział w ciągłej regulacji czynności narządów - głównie napięcia ścian naczyń krwionośnych, podczas gdy działanie adrenaliny uzewnętrznia się w sytuacjach wymagających od organizmu nasilonej aktywności, takich jak wysiłek fizyczny, stres, reakcje agresywne itp. Adrenalinę stosuje się wyłącznie pozajelitowo, ponieważ podana doustnie ulega szybkiemu rozkładowi w przewodzie pokarmowym oraz w wątrobie. W ciężkim napadzie astmy, oprócz stosowania podskórnego, adrenalinę można stosować dotchawiczo - do drzewa oskrzelowego (rozcieńczenie 1:100). Powoduje to szybki rozkurcz oskrzeli, ale równocześnie pojawia się silne działanie na układ krążenia objawiające się tachykardią, zaburzeniami rytmu serca, a nawet migotaniem komór, wzrostem zapotrzebowania na tlen oraz objawami niewydolności wieńcowej.
Leki ß-adrenomimetyczne dzieli się na dwie grupy: nieselektywne (pobudzające receptory ß1 oraz ß2) oraz selektywne - pobudzające tylko jeden z tych receptorów. Przykładem adrenomimetyków nieselektywnych jest izoproterenol (pierwszy ßmimetyk stosowany już w latach 60. XX wieku), syntetyczny lek pobudzający oba typy receptorów ß, który stosowany był celem zapobiegania skurczom oskrzeli w czasie znieczulenia ogólnego oraz w leczeniu bloków serca. Poprzez stymulację receptorów ß2 powodował on rozszerzenie naczyń obwodowych, ale jednocześnie pobudzał receptory ß1 w sercu, co powodowało, że ciśnienie skurczowe nieznacznie wzrastało, natomiast ciśnienie rozkurczowe i średnie zmniejszało się. Oddziaływanie na receptor ß1 może wywołać kołatanie serca, niedotlenienie mięśnia sercowego, zaburzenia rytmu, a nawet zgon (ryzyko zaburzeń sercowo-naczyniowych wzrasta przy jednoczesnym stosowaniu leków z grupy inhibitorów MAO).
Podobne działanie w stosunku do poprzedniego leku wywiera orciprenalina (astmopent). Do niedawna stosowana była wziewnie w dychawicy oskrzelowej, jednak ze względu na silny wpływ na układ krążenia została zastąpiona lekami selektywnymi, zaś nadal z powodzeniem jest stosowana w blokach serca.
Obecnie, podstawową grupą leków stosowanych w stanach skurczowych oskrzeli są selektywne (działające w sposób wybiórczy) leki adrenomimetyczne (pobudzające) receptory ß2. Zwłaszcza, że w przypadku przedawkowania nie są tak groźne jak starsze leki nieselektywne. Stosowane są w postaci wziewnej, aby zapewnić szybki początek działania i ograniczyć działania niepożądane do drzewa oskrzelowego. W skutecznej terapii tymi lekami bardzo ważna jest współpraca z pacjentem, zwłaszcza nauka efektywnego stosowania leku, szczególnie w przypadku dzieci oraz osób w starszym wieku.
Leki z tej grupy dzielą się na preparaty krótko- (salbutamol i fenoterol) i długodziałające (salmeterol, formoterol). Krótko działające ß2mimetyki znajdują zastosowanie głównie w postaci leków objawowych (tzw. na żądanie), które mają za zadanie jedynie przerwać napad duszności i których zużycie jest szczególnie istotne w aspekcie dobrej kontroli astmy. Długo działające ß2mimetyki zaleca się stosować przede wszystkim w profilaktyce napadów nocnych, a niewątpliwy brak bezspornego, istotnego klinicznie wpływu przeciwzapalnego stanowi poważny argument przeciw stosowaniu tych preparatów w samodzielnym leczeniu astmy, co zostało ujęte między innymi w zaleceniach GINA 2002.
Działanie ß2mimetyków na płuca polega głównie na rozszerzeniu oskrzeli - zarówno dużych jak i drobnych. Następuje wtedy dodatkowo pobudzenie nabłonka rzęskowego, zwiększenie szybkości ruchów rzęsek i klirensu śluzowo-rzęskowego, zwiększenie wydzielania surfaktantu, rozszerzenie płucnego łożyska naczyniowego, hamowanie uwalniania mediatorów zapalnych oraz zmniejszenie lepkości śluzu.
Niekorzystne działanie na serce i układ krążenia jest pośrednie, wywierane poprzez hipokaliemię, zwłaszcza po dużych dawkach adrenomimetyków podawanych parenteralnie i to w skojarzeniu z GKS, lekami odwadniającymi czy eufiliną (ryc. 1).
Kardiologiczne objawy uboczne podczas stosowania ß2mimetyków, poza opisanymi powyżej czynnikami wynikającymi z mechanizmu działania leku (bezpośrednie działanie na receptory w sercu, odruchowa tachykardia, hipokaliemia), mogą wynikać także z przedawkowania tych preparatów, interakcji lekowych, jak też chorób współistniejących (10, 11).
W takiej sytuacji w EKG pojawia się wydłużenie czasu QT, tachykardia zatokowa, tachyarytmie oraz rozszerzenie obwodowego łożyska naczyniowego. Zwiększa się napięcie mięśnia sercowego (działanie tonotropowe dodatnie). W związku z tym, zawsze należy pamiętać o kontroli czasu QTc podczas stosowania leków z tej grupy.
Salbutamol (Ventolin) pobudza receptory ß2 w mięśniach gładkich oskrzeli powodując ich rozkurcz. Stosowany jest w postaci aerozolu w napadzie duszności, a w ciężkim napadzie także dożylnie. Nie jest on jednak w pełni selektywny, gdyż wykazuje objawy niewielkiej stymulacji ß1-adrenergicznej. Wchłania się dobrze z przewodu pokarmowego, ale najlepiej po podaniu wziewnym oraz dożylnym. Ze względu na objawy uboczne, stosowany jest u dzieci z wolną czynnością serca. Ponadto stosowany jest u ciężarnych, których płody mają wolną czynność serca powodując jej przyspieszenie. Czas działania salbutamolu wynosi około 4-6 godzin.
Fenoterol (Berotec) mimo wysokiej selektywności może powodować tachykardię. Dzieje się tak dlatego, że pobudzenie presynaptycznego receptora ß2 stymuluje uwalnianie noradrenaliny, która wpływa na oba receptory ß; fenoterol działa znacznie dłużej niż salbutamol, tj. około 8-10 godzin.
Salmeterol (Serevent) jest silnym i wybiórczym agonistą receptora ß2 z współistniejącym, bardzo słabym działaniem na receptor ß1. Jest więc lekiem bezpiecznym u dzieci z prawidłowym układem krążenia.
Niebezpieczeństwo stosowania leków hamujących układ współczulny (adrenolityki)
Leki adrenolityczne działają poprzez blokujący wpływ wywierany na postsynaptyczną część receptorów a i/lub ß. Zaburzają one syntezę, magazynowanie i/lub uwalnianie substancji przekaźnikowej - czyli mediatora. Wskutek blokowania receptorów ß2 poprzez leki ß2 adrenolityczne skurczowi ulegają oskrzela, zwłaszcza u chorych z dychawicą oskrzelową i dlatego leki te są bardzo niebezpieczne u dzieci z astmą oskrzelową.
Z kolei zablokowanie receptorów ß1 w sercu powoduje zmniejszenie częstości skurczów, zahamowanie przewodnictwa i zmniejszenie pobudliwości serca. Niekiedy pojawić się może osłabienie siły skurczu mięśnia sercowego z niewydolnością włącznie, zwłaszcza, jeśli mięsień nie jest w pełni sprawny. Leki z tej grupy należy stosować bardzo ostrożnie, szczególnie u dzieci z niewydolnością lub uszkodzeniem serca, ze względu na możliwość wystąpienia zaburzeń przewodnictwa przedsionkowo-komorowego, a nawet bloku serca. Efekt ten związany jest z działaniem dromotropowym ujemnym.
Podobnie jak adrenomimetyki, leki adrenolityczne dzielą się na selektywne i nieselektywne.
Selektywne, blokują receptor ß1 powodując rozkurcz naczyń, zmniejszenie oporu obwodowego i spadek ciśnienia krwi. W wyniku tego dochodzi do odruchowej tachykardii przy gwałtownym obniżeniu ciśnienia tętniczego. Ortostatyczne spadki ciśnienia, zwłaszcza na początku leczenia tymi preparatami (efekt pierwszej dawki) - nakazują podawać pierwszą dawkę przed snem, zaczynając od małych dawek, a następnie stopniowo je zwiększać. Leki z tej grupy (np.: atenolol, metoprolol) są bezpieczne dla oskrzeli, gdyż wykazują mniejsze ryzyko działań niepożądanych - na oskrzela i naczynia obwodowe.
Adrenolityki nieselektywne natomiast hamują zarówno postsynaptyczny receptor a1, jak i presynaptyczny a2, który hamuje uwalnianie noradrenaliny. Dlatego blokowanie tego receptora zwiększa uwolnienie noradrenaliny, odpowiedzialnej za działania niepożądane, szczególnie ze strony układu przewodzącego serca (tachykardia, tachyarytmia). Większość adrenolityków blokuje oba receptory ß, czyli są nieselektywne. Z tego powodu są bardzo niebezpieczne dla oskrzeli (np.: propranolol). ßadrenolityki, zwłaszcza niekardioselektywne, mogą spowodować skurcz oskrzeli - a zatem nie wolno stosować ich w dychawicy oskrzelowej, natomiast u chorych z wywiadem alergicznym należy je stosować bardzo ostrożnie.
Ksantyny
Aktywnym składnikiem preparatu jest pochodna ksantynowa - teofilina, która zwiotcza mięśnie gładkie powodując rozszerzenie światła oskrzeli. Posiada także słabe właściwości przeciwzapalne i wpływa na poprawę klirensu śluzowo-rzęskowego. Ponadto pobudza ośrodek oddechowy oraz poprawia siłę skurczu przepony (12). Mechanizm działania rozszerzającego oskrzela nie jest do końca wyjaśniony. Teofilina, poza wpływem na oskrzela, wykazuje dość silny, dodatni efekt chrono- i inotropowy na serce. Ponadto wykazuje słabe działanie diuretyczne i działa pobudzająco na ośrodkowy układ nerwowy oraz wydzielanie soku żołądkowego. Stan terapeutyczny stężenia teofiliny osiągany jest po około 3 dniach leczenia. Teofilina w 90% ulega biotransformacji w wątrobie, zaś w 10% wydalana jest w postaci niezmienionej z moczem.
Szybkość eliminacji teofiliny wykazuje znaczne różnice osobnicze. Okres półtrwania teofiliny we krwi u dzieci wynosi około 3 godzin. Eliminacja teofiliny jest spowolniona u osób z chorobami wątroby, chorobami układu krążenia, ostrymi zakażeniami wirusowymi lub innymi chorobami przebiegającymi z podwyższoną temperaturą oraz u osób w wieku podeszłym.
Teofilina stosowana jest w astmie oskrzelowej, przewlekłych nieżytach oskrzeli, rozedmie oraz innych chorobach przebiegających ze skurczem oskrzeli.
Podczas podawania należy zachować ostrożność w przypadkach ostrej niewydolności krążeniowej i w chorobach wątroby, dlatego w celu uniknięcia wzrostu stężenia w surowicy do poziomów toksycznych (powyżej 20 mg/ml) należy monitorować jej stężenie w surowicy. Należy pamiętać, że okres półtrwania teofiliny jest wydłużony u noworodków, szczególnie przedwczećnie urodzonych, stąd występuje w ich przypadku ryzyko kumulacji leku, a pełna zdolność eliminacji teofiliny osiągana jest dopiero u dzieci w wieku 6-12 miesięcy.
Wpływ teofiliny na serce jest pośredni poprzez nasilenie hipokaliemii, szczególnie podczas jednoczesnego stosowania ß2adrenomimetyków, steroidów i leków diuretycznych. Istnieje duże ryzyko wystąpienia tachyarytmii i drgawek pochodzenia ośrodkowego. Może pojawić się spadek ciśnienia tętniczego krwi, kołatanie serca, częstoskurcz i niemiarowość rytmu serca.
Ważne, aby pamiętać, iż objawy toksyczności ostrej nie zawsze poprzedzone są obecnością działań niepożądanych. W przypadku wystąpienia częstoskurczu należy stosować leki z grupy selektywnych ßadrenolityków. Mogą one jednak być stosowane jako leki drugiego rzutu w związku z możliwością wystąpienia skurczu oskrzeli (np. metoprolol w postaci dożylnej).
Histamina i jej rola w zaostrzeniu astmy u dzieci
Histamina jest jedną z substancji najsilniej rozszerzających naczynia krwionośne. Jest aminą biogenną i najdłużej znanym, najlepiej poznanym i opisanym mediatorem zapalenia alergicznego. Syntetyzowana jest z aminokwasu (histydyny) przez enzym d-karboksylazę histaminową. Magazynowana jest głównie w ziarnistościach komórek tucznych i bazofilach. Histamina obecna jest ponadto w makrofagach, eozynofilach, limfocytach CD4+, CD8+, w płytkach krwi. Histamina występuje w wysokich stężeniach w płucach, przewodzie pokarmowym (żołądku), CSN i skórze. Uwolniona, wywiera silne efekty biologiczne, pełniąc wielorakie funkcje w organizmie jako mediator zapalenia i reakcji alergicznej, regulator napięcia mięśni gładkich, regulator wydzielania gruczołowego, immunomodulator, modulator neurotransmisji w układzie nerwowym, jest również wydzielana w stanach stresowych, zapaleniach, w uszkodzeniach tkanek. Degranulacja mastocytów i bazofili prowadzi do uwolnienia histaminy już w kilkadziesiąt sekund po zadziałaniu bodźca drażniącego.
Działanie histaminy w organizmie zależy od aktywacji czterech odmiennych typów receptorów komórkowych: H1, H2, H3 oraz H4.
Leki antyhistaminowe
Leki hamujące aktywność receptorów histaminowych należą do podstawowego arsenału leków przeciwalergicznych stosowanych w leczeniu chorób alergicznych górnych dróg oddechowych (alergiczny nieżyt błony śluzowej nosa - ANN) i skóry (atopowe zapalenie skóry - AZS) i wciąż ulegają udoskonaleniu. Są też skuteczne w leczeniu współistnienia tych chorób z astmą oskrzelową, zwłaszcza, że współistnienie takie występuje obecnie bardzo często.
Receptory histaminowe H1 znajdują się przede wszystkim w mięśniówce gładkiej, H2 znajdują się w błonie śluzowej żołądka, macicy oraz w CSN, zaś receptory histaminowe H3 - w CSN, mięśniówce gładkiej i zakończeniach presynaptycznych nerwów. Pobudzenie receptora H1 powoduje skurcz mięśni gładkich, obrzęk śluzówek i wzmożenie wydzielania śluzu w drzewie oskrzelowym, stymulację nerwów czuciowych i aferentnych zakończeń nerwu błędnego oraz wzrost przepuszczalności nabłonków.
Stymulacja nerwów czuciowych i aferentnych zakończeń nerwu błędnego powoduje wagotonię (pobudzenie nerwu błędnego). A zatem, działanie histaminy na układ krążenia odbywa się poćrednio, poprzez stymulację nerwu błędnego.
Leki przeciwhistaminowe stosowane w terapii chorób alergicznych, zależnie od ich farmakokinetyki i selektywności dzieli się na dwie grupy: leki blokujące receptory H1 pierwszej generacji (klasyczne blokery H1) oraz leki drugiej i trzeciej generacji.
Leki I generacji są przyczyną wielu niepożądanych efektów, które znacznie ograniczają ich stosowanie. Poprzez działanie hamujące CSN powodują senność, otępienie, zaburzenie koordynacji ruchowej, co utrudnia normalną aktywność życiową i uniemożliwia bezpieczne prowadzenie pojazdów mechanicznych. Objawy te występują u 20-60% ludzi.
Działania uboczne wynikają z efektu atropinowego (suchość śluzówek, zagęszczanie wydzieliny w drzewie oskrzelowym). Biotransformacja leku następuje drogą enzymatyczną cytochromu P-450 w wątrobie. Pamiętać należy, że powoduje to interakcje z lekami z grupy ketokonazolu i antybiotykami makrolidowymi (13).
Leki przeciwhistaminowe wykazują działanie kardiotoksyczne, polegające na predyspozycji do zaburzeń rytmu serca, nasileniu objawów arytmii komorowej, oraz wydłużenie czasu QT. Powodować mogą nasilenie niedomogi wieńcowej, szczególnie w kardiomiopatiach i chorobach metabolicznych, wyrazem czego jest uniesienie fali ST-T jako wyraz niedotlenienia mięśnia sercowego. Działanie takie wykazywały leki o długim czasie półtrwania (astemizol i terfendyna) i z tego powodu zostały wycofane z użycia. Zaburzenia rytmu serca mogą być bardzo groźne dla życia, gdyż pojawić się może arytmia komorowa o typie częstoskurczu wielokształtnego (torsade des pointes) ryc. 4.
Na szczególną uwagę zasługuje stosowanie leków odwadniających, gdyż pojawiająca się hipokaliemia znacznie zwiększa ryzyko wystąpienia groźnych objawów kardiologicznych. Częstoskurcz komorowy i migotanie komór powstają w mechanizmie hamowania kanałów potasowych włókien mięśnia sercowego (tzw. blokada HERG IKr = Human Ethera GOGO-related gene). Standardem staje się badanie wpływu nowych leków na kanały potasowe oraz badanie skorygowanego czasu QT (14, 15, 16).
Leki przeciwhistaminowe I generacji, pomimo że wykazują w różnym stopniu działanie kardiotoksyczne, ciągle jeszcze pozostają w powszechnym użyciu (niestety wydawane często bez recepty), traktowane są jako łagodne i stosowane są również w najmłodszej grupie wiekowej (vide: Diphergan, Fenistil, Aviomarin, Hydroxyzyna, Clemastin, Phenazolina, Peritol).
Leki przeciwhistaminowe II generacji, czyli Cetyryzyna, Levocetyryzyna, Ebastyna, Loratadyna, Desloratadyna, nie wykazują działania kardiotoksycznego i dlatego uważane są za leki bezpieczne. Feksofenadyna (lek przeciwhistaminowy III generacji) nie ma istotnego działania na czas QT, jak również nie wpływa na arytmie serca (17).
Leki antyleukotrienowe
Leukotrieny powstają w procesie rozpadu kwasu arachidonowego z udziałem lipooksygenazy w komórkach tucznych i w bazofilach. Leukotrieny zawierają cysteinę w cząsteczce (LTC4, LTD4 i LTE4) i powodują skurcz oskrzeli, zwiększają ich nadreaktywność, nasilają sekrecję śluzu i obrzęk błony śluzowej. Mogą wykazywać także wpływ na remodeling ściany oskrzeli. U chorych na astmę leukotrieny zwiększają wrażliwość tkanki na histaminę.
Działanie leków antyleukotrienowych (blokujących receptor leukotrienowy oraz hamujące aktywność 5-lipoksygenazy) jest skuteczne w chorobach alergicznych. W badaniach klinicznych wykazano, że leki te zmniejszają objawy astmy, poprawiają obiektywne wskaźniki czynności płuc i zmniejszają potrzebę doraźnego stosowania ß2mimetyków oraz wziewnych GKS. Brak jest jednoznacznych opracowań o ich niekorzystnym wpływie na układ krążenia, a pozostałe działania niepożądane są rzadkie, ale opisano kilka przypadków zespołu Churg-Straussa. W pediatrii w Polsce, preparaty te stosowane są zaledwie od kilku lat.
Podsumowanie
Racjonalna terapia - to leczenie przyczynowe. Dlatego intensywnie poszukuje się leków działających antagonistycznie lub blokujących jedno lub kilka z poznanych ogniw patogenezy choroby. Działanie farmakologiczne wyraża się w szeroko pojętym antagonizmie wobec choroby. Należy jednak stale pamiętać, że to, co dobre jest dla oskrzeli, nie zawsze jest dobre dla serca.
Piśmiennictwo:
1. Małolepszy i wsp. Występowanie chorób alergicznych w Polsce. Alergia Astma Immunologia, 2000, 5: 163-169.
2. Mallol J & comp. ISAAC findings in children aged 13-14 years-an overviev. Allergy Clin. Immuniol, Intern., 1999, 11: 176.
3. Piotrowska B. Glikokortykosteroidy w leczeniu astmy oskrzelowej. Medipress,1998, 3: 2-8.
4. Dzau V. Risk assessment in cardiovascular disease: from traditional risk factors to genomics. Eur.Heart J., 2003, 5: 48-55.
5. Kurzawa R, Bukowczan Z. Glikokortykosteroidy wziewne w astmie dziecięcej - wcześniej czy później? Acta Pneumonol. Allergol. Pediatr., 1998, I: 19-24.
6. Wasserfallen JB, Baraniuk J. Clinical use of inhaled corticosteroids in asthma. J. Allergy Clin. Immunol., 1996, 97: 177-182.
7. Barnes PJ. Beta-adrenergic receptors and their regulation. Am. J. Respir. Crit. Care. Med., 1995, 152: 838-860.
8. Konturek S. Fizjologia człowieka. Układ krążenia. Wydawnictwo Uniwersytetu Jagiellońskiego, Kraków, 2001.
9. Gauthier Ch, Tavernier G, Charpentier F. i wsp. Functional ß-Adrenoreceptor in Human Heart. J Clin Invest. 1996, 98: 556-562.
10. Bortel-Badura M, Lisikiewicz B, Nowak R. Możliwe mechanizmy zaburzeń kardiologicznych po długodziałających lekach ß2-mimetycznych. Acta Pneumonol. Allergol. Pediatr. 2002, 5, 3: 81-83.
11. Cazzola M, Imperatore F, Salzill A i wsp. Cardiac effects of formoterol in patients suffering from COPD with preexisting cardiac arrhythmias and hypoxemia. Chest, 1998, 114: 411-415.
12. Milanowski A. Choroby układu oddechowego. Biblioteka Pediatry, PZWL, Warszawa 2000.
13. Barnes PJ. New drugs for asthma. Clin. Exp. Allergy, 1996, 26: 738-745.
14. Hey JA, Kreutner W, Danzig M i wsp. Comparative effects of antihistamines in an experimental model of QTc prolongation and on ventricular K+ currents. Allergy, 1997, 52:, suppl. 208-211.
15. Ackerman MJ. Zespół wydłużonego QT. Pediatria po dyplomie 1999, 3: 16-21.
16. Garson AJ, Dick M, Fournier A i wsp. The long QT syndrome in children. An international study of 287 patients. Circulation, 1993, 87: 1866-1872.
17. Kuna P, Kupczyk M. Feksofenadyna - nowy lek antyhistaminowy, istotny postęp w leczeniu chorób alergicznych. Pneumonologia i Alergologia, 2003, 10: 411-414.
