RSV (respiratory syncytial virus) infection - still very common and dangerous for infants
Zbigniew Rudkowski, em. Prof. AM we Wrocławiu, b. Kierownik Katedry i Kliniki Chorób Zakaźnych Dzieci AM
Słowa kluczowe: zakażenie RSV, zakażenie wirusowe dróg oddechowych
Key words: RSV infection, viral infection of respiratory tract
Ostre choroby układu oddechowego są na całym świecie główną przyczyną chorobowości i powodują co roku około 4 milionów zgonów dzieci powyżej 5. roku życia. Główny udział mają wirusy, a najczęściej wirusy RS (respiratory syncytial virus), zarówno w krajach o wysokim, jak i o małym uprzemysłowieniu, co czyni je jednym z najważniejszych czynników patogennych.
Etiologia
RSV jest wirusem RNA, przedstawicielem rodzaju Pneumoviridae, który należy do rodziny Paramyxowirusów (wirus odry, świnki, paragrypy i RSV). Wirion zawiera pojedynczo zwiniętą nić RNA złożoną z 15 222 par kwasu rybonukleinowego, które kodują 10 białek wirusowych. Są to 3 białka otoczkowe: F, G i SH oraz 7 innych białek tj. M1 i M2 budujące matrix, białko nukleokapsydu L o funkcji polimerazy RNA, białko N i P oraz niestrukturalne białko 1B i 1C o najmniejszej cząsteczce.
Związane z otoczką wirusa glikoproteiny mają szczególne znaczenie w patogenezie zakażenia, gdyż białko G ma właściwości przyczepiania się do komórek gospodarza, natomiast białko F pośredniczy w przedostawaniu się wirusa do wnętrza atakowanej komórki gospodarza co powoduje tworzenie się charakterystycznych (syncytial) struktur złożonych z dużych komórek zawierających wiele jąder. Oba białka F i G mają silne właściwości antygenowe, a różnice w składzie ich antygenów, głównie białka G, są przyczyną wyróżnienia 2 typów wirusa RSV, tj. typu A i B.
Oba typy A lub B krążą w populacji ludzkiej z przewagą typu A (70-80% zakażeń), ale ciężkość zakażenia nie jest uwarunkowana typem wirusa (dawniej sądzono, że zakażenie typem A przebiega ciężej) [1].
Znajomość budowy i składu antygenowego RSV decyduje o wiedzy na temat odporności naturalnej oraz o próbach wytworzenia szczepionki i odporności poszczepiennej, jak również o działaniu immunopreparatów leczniczych.
Epidemiologia
Opisy zakażenia RSV wśród dzieci datują się od lat sześćdziesiątych, chociaż RSV był znany wcześniej (1956 r.) jako pokrewny czynnik etiologiczny nieżytu nosa szympansów [2].
Okres wylęgania zakażenia RSV wynosi 5-8 dni. Zaraźliwość trwa jednak dłużej, nawet do 4 tygodni od chorujących dłużej, szczególnie małych niemowląt lub osób z immunosupresją.
Czynnikami ryzyka na zakażenie są: wiek poniżej 6 mies. życia, uczęszczanie do żłobka, mała urodzeniowa masa ciała, sztuczne karmienie, liczne rodzeństwo, niski standard społeczno-ekonomiczny rodziny, choroby współistniejące jak dysplazja oskrzelowopłucna, wrodzone wady serca, choroby immunodeficytowe i zakażenie HIV. Niektóre z tych czynników wpływały niekorzystnie na przebieg zakażenia obserwowanego również przez autorów polskich [3, 4].
Zakażenie następuje przede wszystkim drogą kontaktową, tj. przez przedmioty lub ręce zakażone kropelkami śluzu lub wymiocin chorego, np. osób pielęgnujących (np. przez personel szpitalny w zakażeniach szpitalnych), a miejscem wniknięcia wirusa są nie tylko drogi oddechowe (nos, gardło) ale także spojówki oczu. Stąd podstawą zapobiegania jest mycie rąk po kontakcie z chorym! Do zakażenia kropelkowego przez kaszel dochodzi także jednak raczej w przypadku bliskiej odległości od kaszlącego.
Epidemie pozaszpitalne zdarzają się głównie w okresie przełomu zimowo-wiosennego, chociaż stwierdzono obecność RSV już od października do kwietnia [5]. W Warszawie najliczniej hospitalizowano dzieci w grudniu i styczniu, a wśród dzieci hospitalizowanych z powodu zakażenia RSV było 40% noworodków, 48% niemowląt tj. łącznie 88% chorych poniżej 12 m.ż. i 12% dzieci w 2 roku życia [3].
Zapadalność na zakażenie RSV w pierwszym roku życia wynosi 3-12 przypadków na 100 niemowląt [6]. Z wielu statystyk wynika, że prawie wszystkie dzieci do 2-3 r.ż. przechodzą zakażenie RSV, a niektóre w 10-20% chorują nawet kilkakrotnie. Na podstawie populacyjnych dodatnich odczynów serologicznych można stwierdzić, że aż 70% dzieci do 5 r.ż. ulega zakażeniu RSV, i prawie 90% ludzi dorosłych; zakażenie to zalicza się więc do powszechnie najczęściej występujących. Wg badań warszawskich E. Torbickiej i J. Wilczyńskiego [7], w latach 1985-86 zakażenie RSV wystąpiło w 35% wszystkich zakażeń wirusowych układu oddechowego u dzieci poniżej 2 r.ż., a przeciwciała IgG/RSV wykryto u połowy hospitalizowanych dzieci do 2 r.ż. W latach 1985-1988 etiologię RSV wykryto u 48%, a w latach 1988-1990 u 52% dzieci hospitalizowanych z wirusowymi zakażeniami układu oddechowego. Autorzy przytoczyli częstość zakażenia RSV u małych dzieci (29% wszystkich zakażeń wirusowych) w materiale krakowskim [8] z lat 1983-84 oraz podobne odsetkowo dane z ośrodków zagranicznych (Austria, Hiszpania, Kenia, Indie) przekraczające 50% wszystkich wirusowych zakażeń oddechowych. Średnio u 25% chorych mogą również występować zakażenia wirusowe mieszane najczęściej z parainfluenzą typu 1 i 3 i z grupy B, a także z zakażeniami Chlamydia trachomatis. Reinfekcje RSV zdarzają się najczęściej pod koniec 2 roku życia. Świadczy to o ogromnym znaczeniu zakażenia RSV w patologii pediatrycznej co dotyczy również naszego kraju np. etiologię wirusową z dominacją RSV wykryto u 49,4% dzieci poniżej 2 r.ż. hospitalizowanych z powodu ostrych zakażeń dróg oddechowych w Warszawie w latach 1993-1994 [9].
Dzieci z zakażeniem RSV często wymagają hospitalizacji - w USA częstość hospitalizacji niemowląt z powodu zakażenia RSV w latach 1997-1999 wyniosła 25,2 na 1000 niemowląt w populacji, co oznacza, że była to najczęstsza ze wszystkich przyczyna leczenia szpitalnego dzieci poniżej 1 roku życia. Średnia długość hospitalizacji wyniosła 3,5 dnia w zapaleniu oskrzelików (bronchiolitis RSV) i 6,4 dnia w zapaleniu płuc RSV [10].
Śmiertelność niemowląt z powodu zakażenia RSV wynosi 2-3%, ale u dzieci z grup ryzyka może być wielokrotnie większa. Są możliwe również zachorowania osób dorosłych. Zakażenie to wywołuje wiele zainteresowania również w polskim piśmiennictwie [5, 11, 12, 13, 14, 15].
Badania nad immunopatogenezą zakażenia RSV
Zakażenie RSV stymuluje odpowiedź humoralną oraz komórkową. Zarówno działanie cytopatogenne wirusa RS jak i odczyny polegające na wydzielaniu cytokin zapalnych odgrywają kluczową rolę w patogenezie tego zakażenia. W zakażonym nabłonku dróg oddechowych jest indukowane wytwarzanie interleukiny 1-beta i alfa, IL6, IL11, czynnika TNF-alfa oraz chemokin jak IL8, RANTES (chemokina o silnych właściwościach przyciągających eozynofile, monocyty i limfocyty) i makrofagowego zapalnego białka 1 alfa oraz cząsteczek adhezyjnych, co w rezultacie indukuje apoptozę. Na podstawie badań biochemicznych wysięku z komórek nabłonkowych pęcherzyków płucnych ocenia się, że te komórki są głównym źródłem zapalnych mediatorów w zakażeniu RSV, co następuje już po 4 godzinach od zakażenia. Mniejsze wytwarzanie prozapalnych cytokin IL6 i IL8 oraz RANTES występuje w nabłonku nosowym oraz oskrzelowym. Cytokiny i chemokiny wytwarzane w nabłonku oddechowym i w makrofagach wpływają na pobudzenie odczynu zapalnego, przyciągają i aktywują komórki charakterystyczne dla zapalenia, jak neutrofile oraz eozynofile. To z kolei jest pośrednią przyczyną skurczu oskrzeli w zakażeniu RSV. Cząsteczki adhezyjne, np. ICAM-1 (intercellular adhesion molecule) również odgrywają znaczącą rolę w ognisku zapalnym wywołanym przez wirusy. Umożliwiają one przyleganie eozynofili do zakażonych RSV komórek nabłonka dróg oddechowych. Efektem docelowym jest rozpoznanie immunologiczne i zabicie zakażonych komórek przez swoiste wobec wirusa T limfocyty CD8, dochodzi więc do apoptozy zakażonych komórek [16].
Badania wydzieliny z tchawicy u dzieci zakażonych RSV wykazały, że poziom IL8, RANTES i białka MIP-1-alfa był znacznie podwyższony w 1 dniu obserwacji i spadł w ciągu następnych dni, jednak poziom IL8 w surowicy był znacznie niższy niż w wydzielinie tchawiczej, natomiast RANTES był znacznie wyższy. Leczenie kortykosteroidami powodowało spadek poziomu TNF-alfa w wydzielinie tchawiczej, jednak nie miało wpływu na stężenie RANTES ani na poziom IL8. Ponieważ stężenie RANTES korelowało z ciężkością choroby więc kliniczny brak efektu kortykosteroidów można by przypisać utrzymywaniu się stężenia chemokin u dzieci zakażonych mimo podawania kortykosteroidów [17].
Doświadczalne in vitro podanie rybowiryny do zakażonych RSV komórek nabłonkowych nie wywoływało spadku liczby wirusów, ale stężenie RANTES oraz MIP-1-alfa znacznie obniżało się. Z całości tej pracy wyciągnięto wniosek, że chemokiny są obecne w wydzielinie z dróg oddechowych dzieci zakażonych RSV i istnieje związek ich stężenia ze stanem klinicznym [17].
Dużą uwagę poświęcono sugerowanemu wpływowi zakażenia RSV o postaci zapalenia oskrzelików tj. bronchiolitis na rozwój astmy dziecięcej. Szczególnie ważne było zbadanie jak zachowują się cytokiny stymulowane przez limfocyty pomocnicze typu 2 (Th-2), gdyż te jak IL4, IL5 i IL13 przyczyniają się do wytwarzania IgE, dojrzewania eozynofilów, ich migracji do tkanki płucnej i degranulacji w błonie śluzowej oskrzeli. Autorzy amerykańscy zbadali ich stężenie, a także inferferonu gamma w wydzielinie nosowogardłowej, jak również stężenie betachemokin MIP-1a (macrophage inflammatory protein), eotaksyny, MCP-1 (monocyte chemotactic protein) i RANTES. Wyniki badań porównano między dziećmi bez świszczenia oskrzelowego (wheezing) i z tym objawem oraz u dzieci z wysyceniem krwi tlenem powyżej lub poniżej 95% [18]. U dzieci z niedotlenieniem w przebiegu bronchiolitis wykazano niższe stężenie IFN i IL13, nieznacznie wyższe stężenie IL4, niż u dzieci bez bronchiolitis. Stężenie IL5 było nieoznaczalne niezależnie od postaci choroby. Nie stwierdzono jednak statystycznej istotnej korelacji między stężeniem cytokin, a wysyceniem krwi tlenem świadczącym o ciężkości zakażenia. Natomiast stwierdzono istotną zależność ciężkości choroby (ocenianą zależnie od wysycenia krwi tlenem) od podwyższonego stężenia betachemokin (MIP-1a, eotaksyna), stężenie RANTES było wyższe u dzieci z hypoksemią w przebiegu bronchiolitis, lecz niższe niż u dzieci zakażonych bez objawów bronchiolitis. Nie udało się więc udowodnić, że w ciężkich postaciach zakażenia RSV dominuje układ cytokin typu Th-2 co świadczyłoby o skłonności do rozwoju alergii płucnej. Wykryto jednak w ciężkich postaciach zakażenia RSV znaczący udział betachemokin, które przyciągają limfocyty i eozynocyty do ogniska zapalnego stanowiąc alternatywną reakcję proalergiczną niezależnie od układu Th-2 lub Th-1. Szczególnie podkreśla się ważną rolę chemokiny MIP-1a w patogenezie ciężkiej postaci zakażenia RSV, gdyż to białko pośredniczy w wytwarzaniu z bazocytów histaminy i leukotrienów, a nawet indukuje wytwarzanie IgE z limfocytów B uzyskanych od osób z astmą [18].
Poza podważoną powyżej hipotezą, że RSV powoduje zachwianie równowagi układu limfocytów pomocniczych typu Th-1 wobec Th-2, co sprawiałoby że przewaga układu Th-2 mogłaby sprzyjać rozwojowi alergii - jeszcze inna hipoteza stara się wytłumaczyć pochodzenie późnych objawów i nawrotów choroby układu oddechowego po pierwotnym przebyciu zakażenia RSV. Hipoteza ta zakłada, że RSV modyfikuje przewodzenie nerwowe cholinergiczne i nie-adrenergiczne oraz niecholinergiczne (NANC) wpływając tym na napięcie gładkich mięśni dróg oddechowych. W warunkach fizjologicznych system ten podlega regulacji przez białka tachykininowe i neurokininowe jako substancje pobudzające skurcz oskrzeli i prozapalne oraz przez białka inhibitorowe, jak np. jelitowy peptyd wasoaktywny (VIP) albo tlenek azotu (rozkurcz oskrzela i działanie przeciwzapalne). Po stymulacji układu nerwowego NANC wydziela się substancja P i inne neurotransmitery, co powoduje skurcz mięśni gładkich, wzrasta przepuszczalność włośniczkowego układu żylnego, zachodzi zjawisko adhezji neutrofilów i eozynofilów do ścian śródbłonka naczyń, degranulacja komórek tucznych (mastocytów) oraz wydzielanie cytokin prozapalnych (IL6, TNF) z makrofagów i limfocytów [18].
W ostrym okresie zakażenia RSV wykryto obecność cząstek wirusa w układzie immunologicznym BALT (bronchial associated limfoid tissue) i w komórkach zapalnych w warstwie właściwej (lamina propria) błony śluzowej oskrzeli. Jednak już po kilku tygodniach po zakażeniu brak cząsteczek RSV w BALT wskazuje na nieobecność zakażenia przetrwałego lub latentnego RSV, a pomimo to udaje się wywołać zapalenie neurogenne przez doświadczalne wstrzyknięcie peptydu P lub neurotoksyny (kapsacyiny) szczególnie nasilone po uprzednio przebytym zakażeniu RSV. Zjawisko wrażliwości nerwów czuciowych od których zależy skurcz oskrzeli oraz wysięk tj. wynaczynianie osocza zmniejsza się z dojrzewaniem osobniczym, czym tłumaczy się, że bronchiolitis w zakażeniu RSV występuje wyłącznie w wieku niemowlęcym.
Istotnym wnioskiem z powyższych badań jest uzasadnienie skuteczności stosowania leków działających w kilku kluczowych miejscach: przeciwciał monoklonalnych hamujących wnikanie RSV do nabłonka oddechowego lub inhibitorów wiązania substancji P z neuroreceptorami co mogłoby zapobiegać następstwom zakażenia RSV, a szczególnie astmie dziecięcej [19].
Ze względu na liczne dowody wskazujące na udział RSV w aktywacji eozynofilów próbowano ocenić zachowanie się uwalnianego z eozynofilów białka kationowego (ECP), które wywołuje zmiany struktury błony śluzowej oskrzeli prowadząc do nadreaktywności oskrzeli po przebyciu zakażenia RSV. Stwierdzono, że u dzieci z zapaleniem obturacyjnym oskrzelików średnie stężenie ECP w surowicy wynosiło 9,3 µg/L (zakres 2,0-30,7 µg/L) i było wyższe u dzieci z podwyższonym poziomem IgE, a szczególnie u dzieci z nawracającymi epizodami świszczenia oskrzelowego (średnio 12,5 µg/L), ale było też wyższe u dzieci z przeciwciałami przeciw grypie, paragrypie, RSV oraz mykoplazmom w porównaniu do dzieci bez przeciwciał przeciwzakaźnych [20].
Zakażenie RSV pobudza zarówno mechanizmy odporności komórkowej jak humoralnej. O decydującym znaczeniu obronnym odporności komórkowej świadczą spostrzeżenia, że zwierzęta doświadczalne pozbawione limfocytów CD4 i CD8 nie mogą zwalczyć zakażenia RSV. W przebiegu zakażenia RSV wytwarzają się przeciwciała IgA i IgG oraz początkowo IgM w drogach oddechowych, po 3-5 dniach od początku objawów chorobowych, a po następnych kilku dniach są one wykrywalne metodami immunoenzymatycznymi w wydzielinach dróg oddechowych. Następnie pojawiają się przeciwciała w surowicy, gdzie ich miano może narastać w okresie do 6 tygodni szczególnie w klasie IgA i IgG. U małych niemowląt narastanie miana przeciwciał może być niewielkie, a nawet poniżej wykrywalności laboratoryjnej tak, że ujemne odczyny serologiczne u niemowląt nie wykluczają rozpoznania etiologii RSV.
Miano przeciwciał spada w ciągu miesiąca nawet o 50% [7] i po często występujących reinfekcjach ponownie narasta. Jest sprawą niejasną, jakie czynniki odpornościowe są zaburzone, co umożliwia reinfekcję - przeciwciała przeciw białku wirusa F i G są najważniejsze przeciw zakażeniu, jak to wiadomo na podstawie skuteczności wstrzyknięcia profilaktycznego przeciwciał monoklonalnych (palivizumab). Miano przeciwciał neutralizujących w surowicy pępowinowej 1/200 do 1/400 wystarcza na zapobieganie zakażeniu RSV u niemowlęcia [21]. Natomiast nie chroni przed reinfekcją nabyta odporność komórkowa, a reakcje immunologiczne ze strony limfocytów CD4 i CD8, w tym wydzielanie cytokin, mogą nawet zaostrzać objawy choroby w przebiegu naturalnej reinfekcji lub po eksperymentalnym szczepieniu p. RSV [6].
Objawy i postacie choroby
1. Lekka postać nieżytowa górnych dróg oddechowych małoobjawowa z sennością, niechęcią do ssania, pogorszeniem stanu ogólnego, zdarza się najczęściej u dzieci karmionych piersią (IgA w pokarmie ma znaczenie ochronne). Nie wymaga hospitalizacji i ma dobre rokowania.
2. Typowa postać nieżytu górnych dróg oddechowych u niemowląt objawia się gorączką, kaszlem wskutek zapalenia górnych dróg oddechowych, niekiedy łącznie z zapaleniem krtani tj. z dusznością wdechową, świstem krtaniowym i niedotlenieniem (sinicą) w różnym nasileniu. Postać taka wymaga hospitalizacji i stałego nadzoru na oddziale intensywnego leczenia.
3. Często (co najmniej 10%) występuje postać o charakterze zapalenia oskrzelików (bronchiolitis) często z niewydolnością oddechową. Dominuje duszność raczej wydechowa, świst oddechowy (tzw. wheezing) imituje stan astmatyczny, występuje zasinienie twarzy z powodu hypoksemii. Klatka piersiowa jest rozdęta, granice płuc obniżone, występują obfite zmiany osłuchowe tj. świsty, furczenia oraz liczne niedźwięczne drobnobańkowe rzężenia świadczące o wysięku w drobnych oskrzelikach. Wydech jest wydłużony, akcja oddechowa przyspieszona. U wcześniaków występują napady bezdechu, trudno je początkowo odróżnić od bezdechów krztuścowych. Gorączka nie jest wysoka. Obraz radiologiczny nie ma cech charakterystycznych, mogą być drobnoplamiste lub zlewające się zacienienia, również pola rozedmy zastępczej. Stan dziecka ocenia się jako ciężki, jeżeli wysycenie krwi tlenem w badaniu oksymetrycznym wynosi poniżej 92%, występuje tachypnoe > 60/minutę u dzieci < 2 m.ż., > 50/min u dzieci 2-12 m.ż. i > 40/min u dzieci > 12 m.ż., wygląd dziecka wskazuje na ciężki stan prawdopodobnie na zapalenie płuc. Dokładniejszych danych dostarcza gazometria krwi (02Ż, PCO3). Niemowlęta w znacznym odsetku (ok. 50%) wymagają hospitalizacji. Nadkażenia bakteryjne układu oddechowego zdarzają się raczej rzadko (1% przypadków).
4. Postać płucna (zapalenie płuc) u dorosłych poddanych immunosupresji lub u osób w starszym wieku, co w pierwszym rzędzie trzeba odróżnić od grypy. Ciężki przebieg może rozwinąć się u biorców przeszczepów poddanych immunosupresji.
Rozpoznanie
Rozpoznanie można potwierdzić najczęściej stosowanym rutynowo badaniem immunofluorescencyjnym na obecność wirusa w śluzie, wykryciem przeciwciał w surowicy krwi metodą ELISA oraz w wyspecjalizowanych ośrodkach badaniem materiału na posiew RSV lub metodą PCR. Obraz morfologiczny krwi obwodowej nie jest charakterystyczny, liczba leukocytów i rozmaz są prawidłowe, o ile nie ma nadkażenia bakteryjnego. Ocena odczynów serologicznych np. pojedynczego miana przeciwciał swoistych jest mało miarodajna, gdyż niemowlęta poniżej 9 m.ż. zazwyczaj mają niskie miana szczególnie przeciw RSV, a nawet pozostają seroujemne mimo dokonanego zakażenia, a małe dzieci wytwarzają przeciwciała gorzej niż osoby dorosłe. Bardziej znaczące jest narastanie miana przeciwciał, a także dodatnia próba wykrywająca obecność swoistego antygenu, np. bezpośredni test immunofluorescencyjny ze śluzu nosogardła lub z oskrzeli. Próba immunofluorescencji bezpośredniej jest obecnie wykonywana rutynowo, daje miarodajny wynik w ciągu kilku godzin, umożliwia właściwe rozpoznanie etiologiczne, a co za tym idzie wskazuje na racjonalne postępowanie epidemiologiczne i lecznicze.
Rozpoznanie różnicowe obejmuje choroby układu oddechowego o innej etiologii, jak np. grypa, paragrypa, choroba adenowirusowa, zakażenia bakteryjne jak, np. krztusiec, chlamydioza, które jeżeli przebiegają bez charakterystycznych cech klinicznych, to mogą być rozpoznawane głównie na podstawie badań laboratoryjnych.
W praktyce diagnostyka ta jest rzadko wykonywana w przychodniach, jednak w szpitalu powinna być przeprowadzana obowiązkowo, choćby ze względu na konieczność izolacji pacjenta.
Leczenie
Leczenie objawowe i pielęgnacja mają podstawowe znaczenie. W bronchiolitis rutynowo stosuje się inhalacyjnie nawilżanie powietrza oddechowego, które można wzbogacać tlenem podawanym donosowo lub przez maskę, o ile są objawy niedotlenienia. Inhalacje solą fizjologiczną wywołują rozluźnienie śluzu zalegającego w oskrzelikach. Oklepywanie klatki piersiowej, także ułożenie ciała sprzyjają drenażowi dróg oddechowych.
Znaczne złagodzenie objawów oddechowych powoduje również doustne, a nawet dożylne nawadnianie chorego.
Wskazane jest również karmienie niemowląt pokarmem zagęszczonym, co ma zapobiegać aspiracji treści żołądkowej do dróg oddechowych, a co jest częstym powikłaniem jako zachłystowe zapalenie płuc, a także późnym powikłaniem w postaci uczulenia na białko krowie. W dalszym czasie te powikłania mogą prowadzić do nadreaktywności oskrzeli, która pojawia się u 83% dzieci leczonych bez zagęszczonej diety i bez rybawiryny w porównaniu do 45% dzieci leczonych wcześniej rybawiryną i dietą zagęszczoną [22]. Wymienione zabiegi leczniczo-pielęgnacyjne (nawadnianie, inhalacja, leki przeciw nadkwaśności żołądka, zapobieganie aspiracji treści pokarmowej) mają więc podstawowe znaczenie zarówno w leczeniu ostrego zakażenia RSV jak i w celu zapobiegania późnym następstwom ze strony układu oddechowego.
Cele leczenia etio-patogenetycznego obejmują zniszczenie farmakologiczne wirusa, zwalczanie nadmiernego odczynu zapalnego i kaskady cytokinowej (leczenie immuno-modulacyjne), działanie antagonistami leukotrienów - zazwyczaj jako leczenie skojarzone.
Rybawiryna (Virazol) ma działanie etiotropowe, od 1986 r. jest stosowana w USA, w inhalacjach 6 g/dawkę niezależnie od wieku przez 12 godzin do 20 godzin dziennie przez 3-7 dni tylko w bardzo ciężkich przypadkach. Rybawiryna koniecznie musi być podawana przez specjalny inhalator rozpylający bardzo małe cząsteczki aerozolu (SPAG II = small particle aerosol generator). Rybawirynę, aby mogła skutecznie przerwać inwazję wirusa, trzeba stosować wcześnie. Wtedy skraca ona okres ostrej choroby oraz zmniejsza późne powikłania np. nadreaktywność oskrzeli. Nie wszystkie oceny tego leku są zgodne co do jego skuteczności, tak że z poprzedniego określenia "powinno się stosować" obecnie formułuje się "można rozważyć stosowanie" [24], a ponadto istnieją obawy co do wpływu środowiskowego na personel opiekuńczy, gdyż rybawiryna wykazuje działanie mutagenne, teratogenne lub karcynogenne u zwierząt doświadczalnych chociaż nie obserwowano dotąd takich przypadków u ludzi [25]. Ograniczeniem w stosowaniu jest także bardzo wysoka cena rybawiryny.
Wobec powyższych zastrzeżeń główne wskazania do stosowania inhalacyjnego rybawiryny zostały podane przez Komitet Chorób Zakaźnych Amerykańskiej Akademii Pediatrycznej [24], obejmują one niemowlęta i małe dzieci obarczone ryzykiem ciężkiego zakażenia RSV ze względu na:
1) wrodzone wady serca, dysplazję oskrzelowo-płucną, mukowiscydozę płucną i inne przewlekłe choroby płuc,
2) stan immunosupresji wywołany chorobą lub leczeniem np. w AIDS, w zespołach wrodzonych niedoborów odporności (SCID) albo po transplantacjach narządów, co wiąże się z przewlekłym i ciężkim, letalnym przebiegiem zakażenia RSV,
3) bardzo ciężki przebieg zachorowania RSV z zastosowaniem wspomaganego oddechu lub bez,
4) ze względu na wiek, tj. najmłodsze niemowlęta poniżej 6 tygodnia życia albo niemowlęta z wrodzonymi wadami kilku narządów albo z chorobą neuromięśniową lub metaboliczną.
Ostatnio dyskutuje się ponownie wskazania do stosowania kortykosteroidów pomimo poprzedniej zdecydowanie negatywnej oceny. Liczy się na immunomodulujące działanie przeciwzapalne i przeciwdziałające nadmiernemu odczynowi ze strony chemokin (np. interleukiny 8). Dotychczasowe prospektywne doświadczenia z podwójnie ślepą próbą, randomizowane i z użyciem placebo nie dały żadnego dowodu na skuteczność prednizolonu w bronchiolitis RSV i dlatego nawet w najnowszych podręcznikach nadal nie zaleca się doustnego stosowania kortykosteroidów [26]. Stosuje się jednak inhalacyjnie budesonid np. 500 µg 3 razy/dobę przez 7 dni albo 500 µg 2 razy/dobę przez 8 tygodni - to dłuższe leczenie zmniejszało późniejsze wystąpienie astmy o 70% (doświadczenia z Finlandii) [27]. Jednak istnieją również inne liczne prace o braku wpływu leczniczego takiego postępowania [22]. Nadzieję wzbudzały eksperymentalne in vitro próby nad działaniem flutikazonu (FlixotideĘ gsk) blokującym powstawanie chemokin, szczególnie interleukiny 8 [22].
Próba zastosowania montelukastu, który jest antagonistą receptora leukotrienowego, przeprowadzona z uwzględnieniem randomizacji i ślepej próby wykazała statystycznie udowodnioną skuteczność tego leku u dzieci w wieku 3-36 miesięcy hospitalizowanych z powodu zapalenia oskrzeli ze świszczącym oddechem. Zmniejszyła się częstość objawów nadreaktywności oskrzeli oraz zmalało nasilenie kaszlu [23].
Leki rozszerzające oskrzela mogą mieć chwilowy dodatni wpływ u dzieci ze świszczeniem oddechowym np. inhalacja 10 mg metaproterenolu (0,2 µg z 5% roztworu rozpuszczonego w ml soli fizjologicznej) (orcyprenalina = Astmopent) lub albuterol (Salbutamol) 0,5 mg/kg/dawkę co 1 godzinę [26]. Inne badania przeprowadzone w Montrealu nie wykazały korzyści doustnego leczenia albuterolem, gdyż choroba trwała średnio 9 dni (8-13) u leczonych w porównaniu do 8 dni (7-9) w grupie placebo [28].
Kromoglikan sodowy w dawce inhalacyjnej 20 mg 3 do 4 x na dobę przez 8 tygodni zastosowany w Finlandii zmniejszył liczbę epizodów świszczenia oddechowego po przebyciu bronchiolitis [29].
Leczenie antybiotykami ze względu na udowodnioną etiologię wirusową bronchiolitis nie ma zastosowania, a może przyczynić się do wytworzenia antybiotykooporności szczepów kolonizujących górne drogi oddechowe i ewentualnie zagrażających powikłaniem bakteryjnym. Wskazaniem do użycia antybiotyku może być współistniejące ognisko zapalne pozapłucne lub wystąpienie zapalenia płuc w czasie hospitalizacji (zakażenie szpitalne).
W leczeniu już dokonanego zakażenia nie są skuteczne immunoglobuliny (Respigam) ani przeciwciała monoklonalne (palivizumab), które stosuje się wyłącznie zapobiegawczo. Lekkie postacie zakażenia RSV, które najczęściej występują tj. u 90% zakażonych nie wymagają hospitalizacji i mają dobre rokowanie co do objawów w czasie do 10 dni bez leczenia lub po leczeniu objawowym.
Prognoza
W przeważającej liczbie przypadków zakażenia RSV prognoza co do wyleczenia jest bardzo dobra, chociaż następstwa w postaci cech spirometrycznych lekkiej obturacji płuc mogą utrzymywać się przez długi czas. Są możliwe powtórne zakażenia i nawrót choroby, który na ogół przebiega łagodniej. U dzieci z objawami bronchiolitis częściej rozwija się w późniejszych latach nadreaktywność oskrzeli i astma.
Śmiertelność z powodu zakażenia RSV wynosi ok. 2-3%, głównie u niemowląt z pierwotnymi uszkodzeniami układu oddechowego, krążenia lub odporności.
Zapobieganie
Zakażeniu można zapobiegać przez unikanie kontaktów zakaźnych szczególnie w sezonie epidemicznym tj. unikanie pobytu niemowlęcia w żłobku (w innych zbiorowiskach ludzi, zakupy, środki komunikacji), w razie hospitalizacji konieczna jest izolacja dzieci niezakażonych i osobne umieszczenie dzieci chorych z objawami nieżytowymi górnych dróg oddechowych.
Przy pielęgnacji wszystkich dzieci w tym także z nieżytem nosa, gardła lub oskrzeli należy skrupulatnie przestrzegać mycia rąk, dezynfekcji zabawek i powierzchni szpitalnych, gdzie RSV może przeżywać przez kilka godzin. Karmienie naturalne, dobre warunki bytowo-socjalne, unikanie biernego palenia papierosów są również czynnikami wspomagającymi zapobieganie. Są to zasady, które powinny być przedmiotem edukacji zdrowotnej matek przy wypisie noworodka z oddziału.
Immunoprofilaktyka
Wcześniejsze doświadczenia wykazały skuteczność swoistej odporności przeciw zakażeniu RSV, jednak immunokompensacyjne wstrzyknięcie zwykłej poliklonalnej immunoglobuliny nie hamowało zakażenia, gdyż poziom swoistych przeciwciał p. RSV jest tam zbyt niski.
Hyperimmunizowana immunoglobulina ludzka RSV-IVIG (RespigamR) w dawce 15 mL/kg lub 750 mg/kg m.c. dożylnie jest wstrzykiwana w miesięcznych odstępach na jeden miesiąc przed sezonem epidemicznym i następnie co kolejny miesiąc w okresie od października do marca lub maja [30]. Zapobiega zakażeniu RSV (30-40% mniej hospitalizacji) i zgodnie z zaleceniem AAP (1997) powinna być podawana:
1) dzieciom poniżej 2 lat życia z dysplazją oskrzelowo-płucną (BPD) w okresie jednego (lżejsza postać BPD) lub 2 sezonów (ciężka postać BPD),
2) noworodkom o wieku płodowym 28 tygodni lub poniżej podaje się RSV-IVIG przedsezonowo do ukończenia 12 miesięcy życia, a noworodkom o wieku płodowym 29-32 tygodni do ukończenia 6 miesiąca życia.
RSV-IVIG nie została zalecona dla niemowląt z wrodzonymi wadami serca (chyba że spełniają kryteria 1. lub 2) nie została też zalecona dla dzieci z immunodeficytem, chociaż nie wyklucza to zastosowania w ciężkich przypadkach. Nie wiadomo, czy RSV-IVIG zapobiegłaby zakażeniu szpitalnemu.
Ujemną cechą tego zapobiegania jest koszt 4-5 tys. dolarów/dziecko/sezon.
Łatwiejszym w stosowaniu i bardziej skutecznym jest palivizumab (SynagisR Medimmune USA), który jest monoklonalnym humanizowanym przeciwciałem zalecanym w USA (AAP 1998) oraz w Niemczech (DGPI 1999), stosowany sporadycznie w naszym kraju [31]. Podaje się w dawce 15 mg/kg m.c. domięśniowo co miesiąc w sezonie epidemicznym podobnie jak RSV-IVIG (p. powyżej) = (w amp. = 100 mg). Zalecenia dla palivizumabu zgodnie z zaleceniem AAP (1998) obejmują:
• dzieci poniżej 2 r.ż. z przewlekłą chorobą płuc, które wymagały z tego powodu leczenia w okresie do 6 miesięcy przed początkiem sezonu epidemicznego RSV,
• dzieci urodzone w wieku płodowym poniżej 32 miesięcy bez przewlekłej choroby płuc: - urodzone w wieku płodowym poniżej 28 tygodni podlegają immunoprofilaktyce do 12 miesiąca życia, - urodzone w wieku płodowym od 29-32 tygodni podlegają immunoprofilaktyce do 6 miesiąca życia,
• dzieci urodzone w wieku płodowym 32-35 tygodni mogą być uodpornione o ile istnieją czynniki ryzyka (uszkodzenie neurologiczne, liczne rodzeństwo, pobyt w żłobku, bierne palenie),
• dzieci z ciężkimi immunodeficytami (AIDS, SCID) mogą być uodpornione hyperimmunizowanymi immunoglobulinami, jednak można je zastąpić przez zwykłą immunoglobulinę, o ile otrzymują je leczniczo.
Przeciwwskazaniem do stosowania palivizumabu są wrodzone sinicze wady serca, a także nie zaleca się palivizumabu dla dzieci z wrodzonymi wadami serca bez sinicy, chyba że równocześnie mają przewlekłą chorobą płuc.
W USA sezonowo w latach 1998-1999 palivizumab otrzymało ogółem 1839 dzieci z wysokim ryzykiem zachorowania. Wśród nich hospitalizowano 42 (2,3%) dzieci z powodu zakażenia RSV. Leczenia szpitalnego wymagało tylko 15 (3,4%) z grupy 445 wcześniaków urodzonych w wieku Ł28 tygodni płodowych [32].
Ze względu na bardzo wysoki koszt tego zapobiegania (ok. 7000 dol. USA) i niepełny skutek w postaci nieynacynego obniżenia śmiertelności stosowanie go jest dyskutowane również w aspekcie niskiego wskaźnika ekonomicznego (cost-benefit-ratio) [33]. Obecnie jest opracowany nowy bardziej skuteczny preparat przeciwciał "Numax" o działaniu przedłużonym na 2-3 miesiące, na razie brak danych klinicznych.
Szczepienia
Skuteczna szczepionka powinna pobudzać limfocyty T typu CD8 i CD4 oraz indukować przeciwciała neutralizujące powodując odporność przeciwko grupie A i B wirusa RS, a więc powinna wywołać odporność przeciwko glikoproteinom, co dla niemowlęcia w wieku poniżej 6 miesięcy jest trudne do osiągnięcia.
W latach 60. użyto do próbnego uodpornienia inaktywowaną szczepionkę ze szczepu Bernetta RSV znaną jako próbka 100 (Lot 100), która nie wywołała odporności, a 2 dzieci ze 100 szczepionych zmarło na zapalenie płuc po szczepieniu. W następnych sezonach szczepione dzieci chorowały ciężej po zakażeniu dzikim szczepem RSV i 80% wymagało hospitalizacji. Tę nieudaną próbę przypisuje się wytworzeniu odpowiedzi poszczepiennej o typie Th2, ale bez indukcji przeciwciał neutralizujących i cytotoksycznych limfocytów T [6].
Z większym powodzeniem tj. bez szkodliwych następstw użyto próbną szczepionkę złożoną z wysoko oczyszczonej glikoproteiny F (PFP3) u zdrowych dorosłych, u dzieci z mukowiscydozą, u kobiet w 3 trymestrze ciąży i osób powyżej 60 r.ż.
Przeprowadza się również badania nad użytecznością i bezpieczeństwem szczepionki żywej atenuowanej i wytwarzanej z mutantów RSV uzyskiwanych metodą inżynierii genetycznej. Według opinii badaczy minie jeszcze 5-10 lat do czasu wprowadzenia rutynowych szczepień.
Piśmiennictwo:
1. Storch GA. Respiratory Syncytial Virus rozdz. 39 w "Principles and Practice of Pediatric Infectious Diseases", red. Long S, Pickering LK, Prober ChG, wyd. Churchill, Livingstone 1997, 1247-1254.
2. Chanock RM, Roizman B, Meyers R. Recovery from infants with respiratory illness of a virus related to chimpanzee coryza agent. Part I. Isolation, properties and characterization. Am. J. Hyg. 1957, 66: 281.
3. Frącka B, Szmigielska A, Roszkowska-Blaim H i wsp. Przebieg wirusowego zakażenia dróg oddechowych u dzieci hospitalizowanych w pierwszych dwóch latach życia. Pediat. Pol. 2001, 76: 839-845.
4. Nowicka K, Gierowska-Bogusz B, Polak K. Zakażenia wirusem RS u dzieci z uwzględnieniem własnych doświadczeń dotyczących przebiegu infekcji u noworodków urodzonych przedwcześnie. Med. Wieku Rozw. 2001, 5, 229-244 oraz Post. Neonat. 2002, supl. 2: 235-244.
5. Tranda I, Wilczyński J, Wróblewska-Kałużewska M, Torbicka E. Retrospektywna ocena sytuacji epidemiologicznej ostrych wirusowych zakażeń układu oddechowego u dzieci w pierwszych dwóch latach życia. Ped. Pol. 2000, 75: 619-623.
6. Kneyber MCJ, Kimpen J LL. Current concepts on active immunization against respiratory syncytial virus for infants and young children. Pediatr. Infect. Dis. J. 2002, 21: 685-696.
7. Torbicka E. Wilczyński J. Diagnostyka i epidemiologia zakażeń wirusem RS u małych dzieci. Pediat. Pol. 1992, 67: 235-242.
8. Mizerski J, Bałaga A, Borysiewicz J i wsp. Etiologia zapalenia płuc u dzieci. Pediat. Pol. 1988, 63: 216-223.
9. Wilczyński J, Torbicka E, Brzozowska-Binda A, Uzarowicz A. Występowanie wirusowych zakażeń dróg oddechowych u małych dzieci w sezonie 1993-1994 (z uwzględnieniem wpływu karmienia naturalnego). Przegl. Epid. 1995, 49: 295-300.
10. Leader S, Kohlhase K. Respiratory syncytial virus coded pediatric hospitalizations 1997-1999. Pediatr. Infect. Dis. J. 2002, 21: 629-632.
11. Plusa T. Współczesne problemy zakażeń układu oddechowego ze szczególnym uwzględnieniem zakażeń wirusowych. Pol. Arch. Med. Wewn. 2001, 105: Supl. 313-315.
12. Torbicka E. Aktualne tendencje światowe w zakresie leczenia wirusowych zakażeń dróg oddechowych u dzieci. Med. Biol. 1997, 1: 30-35.
13. Kassur-Siemieńska B, Milewska-Bobula B, Dunin-Wąsowicz D i wsp. Zakażenie wirusem RSV u niemowląt. Pediat. Pol. 1999, 74: 379-384.
14. Baker KA, Ryan ME. Zakażenie wirusem RS u niemowląt i małych dzieci. Medycyna po Dypl. 2000, 9: 56-63.
Szajner-Milart I. Tamże komentarz 63-64.
15. Tranda I, Wilczyński J, Wróblewska-Kałużewska M i wsp. Obraz kliniczny ostrych zakażeń układu oddechowego wywołanych przez wirusy oddechowe u dzieci w pierwszych dwóch latach życia. Pediat. Pol. 2000, 75: 373-381.
16. Tsutsumi H, Takeuchi R, Chiba Sh. Activation of cellular genes in the mucosal epithelium by respiratory syncytial virus: implications in disease and immunity. Pediatr. Infect. Dis. J. 2001, 20: 997-1001.
17. Jafri HS. Role of chemokines in respiratory syncytial virus disease. Pediatr. Infect. Dis. J. 2002, 21: 454-456.
18. Welliver RC, Garofalo RP, Ogra PL. Beta-chemokines, but neither T-helper type 1 nor T-helper type 2 cytokines, correlate with severity of illness during respiratory syncytial virus infection. Pediat. Infect. Dis. J. 2002, 21: 457-461.
19. Piedimonte G. Neuroimmune interactions in respiratory syncytial virus-infected airways. Pediatr. Infect. Dis. J. 2002, 21: 462-467.
20. Boznański A, Zaryczański J, Szenborn L, Łatkowska A. Stężenie eozynofilowego białka kationowego w surowicy niemowląt i dzieci z zapaleniem oskrzelików i obturacyjnym zapaleniem oskrzeli. Pediat. Pol. 1998, 73: 389-394.
21. Piedra PA. Future directions in vaccine prevention of respiratory syncytial virus. Pediatr. Infect. Dis. J. 2002, 21: 482-487.
22. Khoshoo V, Ross G, Edel D. Effect of interventions during acute respiratory syncytial virus bronchiolitis on subsequent long term respiratory morbidity. Pediatr. Infect. Dis. J. 2002, 21: 468-472.
23. Bisgaard H. A randomised trial of montelukast in respiratory syncytrial virus postbronchiolitis. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2003, 167: 379-383 oraz skrót polski Med. Prakt. Ped. 2003, 3 (27) 66-67.
Komentarz G. Lis s. 68.
24. Am. Acad. Pediatrics. Committee on Infect. Dis. Reassessment of the indications for Ribavirin therapy in respiratory Syncytial virus infections. Pediatrics 1996, 97: 137-139.
25. Krilov LR. Safety issues related to the administration of ribavirin. Pediatr. Infect. Dis. J. 2002, 21: 479-481.
26. Baltimore RS. Bronchiolitis w "Pediatric Infectious Diseases - Principles and Practice", Edit. HB Jenson, R-S. Baltimore. W. Saunders Comp. 2002.
27. Kajossari M,Syvanen P, Forars M, Juntunen-Backman K. Inhaled corticosteroides during and after respiratory syncytial virus bronchiolitis may decrease subsequent asthma. Pediatr. Allergy Immunol. 2000, 11: 198-202.
28. Patel H, Gouin S, Platt RW. Randomized, double blind, placebo controlled trial of oral albuterol in infants with mild to moderated acute viral bronchiolitis. J. Pediatrics 2003, 142: 509-514.
29. Reijonen T, Korppi M, Kuikka L, Remes K. Antiinflammatory therapy reduces wheezing after bronchiolitis. Arch. Pediatr. Adolesc. Med. 1996, 150: 512-517.
30. Korczowski B, Bernhard B. Postępy w zapobieganiu zakażeniom wirusem RS. Pediat. Pol. 1999, 74: 315-320.
31. Lauterbach R, Pawlik D, Cyrul W. Zastosowanie humanizowanych monoklonalnych przeciwciał (Synagis) w leczeniu zapalenia płuc wywołanego zakażeniem wirusem RS u niemowlęcia z dysplazją oskrzelowo-płucną - opis przypadku. Post. Neonatol. 2002, Supl. 2: 225-227.
32. Sanchez PJ. Immunoprophylaxis for respiratory syncytial virus. Pediatr. Infect. Dis. J. 2002, 21: 473-476.
33. Mazela J, Wysocki J, Gadzinowski J. Etiologia i epidemiologia wirusa RS. Wstępna analiza kosztów leczenia na podstawie piśmiennictwa. Klin. Perinatol. Ginek. 1998, 25: Mat. II Kongr. T.1, 197-204.
