Toxic hepatitis
Dr n. med. Florence Lacaille, Hopital Necker_Enfants malades, Paryż
Słowa kluczowe: zapalenie wątroby, niewydolność wątroby, hepatologia, toksyny, leki
Key words: hepatitis, liver failure, hepatology, toxins, drugs
Wstęp
Toksyczne uszkodzenie wątroby uważane jest za stosunkowo rzadko spotykane schorzenie wieku dziecięcego. Dzieje się tak ponieważ, w odróżnieniu od dorosłych, dzieci na ogół nie są narażone na dodatkowe czynniki ryzyka, takie jak wirusowe zapalenie wątroby lub alkohol. Jest to jednak pogląd nadal dyskutowany, a toksyczne uszkodzenie wątroby u dzieci może być poważnym problemem klinicznym. Należy znać hepatotoksyczność najczęściej stosowanych leków, a w przypadku narażenia na znane toksyny dokładnie monitorować czynność wątroby.
Metabolizm ksenobiotyków w wątrobie
Metabolizm wątrobowy umożliwia przemianę lipofilnych związków w hydrofilne, które mogą zostać następnie wydalone z żółcią lub moczem.Opisano dwie fazy biotransformacji: aktywację (faza I) i detoksykacji (faza II).
Układ cytochromów P450 stanowią monooksygenazy, wykazujące dużą aktywność w wątrobie. Biorą one udział w reakcjach fazy I: hydroksylacji, dezalkilacji, deshalogenacji. Są to enzymy indukcyjne wykazujące polimorfizm genetyczny. Po przebyciu reakcji fazy I metabolizowany substrat jest na ogół bardziej polarny, ale jeszcze nie wystarczająco aby mógł zostać wydalony. W reakcjach fazy II biorą udział S-transferaza glutationu, transferaza glukuronylowa, enzymy koniugujące glicynę, itd. (1). Niektóre z tych enzymów są enzymami indukowalnymi i wykazującymi polimorfizm genetyczny, np.: N-acetylotransferaza biorąca udział w metabolizmie izoniazydu.
Po "przejściu" reakcji fazy I substrat może być susbtancją reaktywną lub toksyczną. Szczególnie ważne dla detoksyfikacji wolnych rodników lub składników elektrofilnych jest reakcja koniugacji z glutationem.
Aktywność i dojrzewanie cytochromów zależy od etapu rozwoju organizmu i mają one mniejszą aktywność u noworodków. Aktywność innych enzymów takich jak np. transferazy glukoronylowej również wykazuje zależność od wieku.
Mechanizmy hepatotoksyczności
Biotransformacja leków może prowadzić do wytworzenia toksycznych metabolitów. Do uszkodzenia wątroby może dojść również wówczas gdy układy cytoprotekcyjne są niewydolne, lub gdy działają oba mechanizmy.
Toksyczne metabolity mogą być elektrofilne, niestabilne lub wiążą się z kwasami nukleinowymi lub białkami, prowadząc w efekcie końcowym do śmierci komórki. W 3 strefie zrazika wątrobowego hepatocyty mają najwięcej cytochromów P450 i dlatego jest ona najbardziej narażona na wystąpienie toksycznej martwicy. Ważnymi mechanizmami toksyczności są również peroksydacja lipidów i zahamowanie metabolizmu mitochondrialnego.
Uszkodzenie może dotyczyć również innych komórek: komórek dróg żółciowych (kwas klawulanowy), komórek gwiaździstych (witamina A), komórek śródbłonka (busulfan) (2, 3, 4).
Osłona zapewniana jest przez samozniszczenie cytochromów P450 przez właśnie wytworzone toksyczne metabolity. Szczególnie ważnym mechanizmem protekcyjnym jest koniugacja z glutationem. Z kolei witamina E chroni przed peroksydacją lipidów.
Uszkodzenie może być wewnatrzpochodne (intrinsic), jak np. w przypadku zatrucia lub przedawkowania acetoaminofenem. Częściej może być przypadkowe, gdy u osób z podatnością genetyczną (polimorfizm enzymów układu cytochromów) dochodzi do koincydencji wyindukowania cytochromów innym czynnikiem (alkohol, wirusowe zapalenie wątroby) i narażenia na inny czynnik toksyczny, np. acetaminofen, izoniazyd lub azatioprynę. Może również dojść do wyidukowania reakcji immuno-alergicznej, prawdopodobnie przez produkcję neo-antygenów, tak jak ma to miejsce w przypadku pohalotanowego uszkodzenia wątroby.
Leki hepatotoksyczne
1. Acetaminofen
Ostremu zatruciu acetoaminofenem (samobójcze) najczęściej towarzyszą natychmiast występujące wymioty. Po okresie bezobjawowym pojawiają się objawy uszkodzenia wątroby: żółtaczka, wysoka aktywność aminotransferaz, zaburzenia krzepnięcia, a następnie śpiączka. Do zmian wątrobowych dochodzi zawsze gdy stężenie acetoaminofenu przekracza 300 µg/ml 4 godziny po zażyciu leku i > 50 µg/ml po 12 godzinach (5). Błąd terapeutyczny jest trudny do rozpoznania, gdy dziecko otrzymywało z powodu choroby wirusowej duże dawki leku (30-70 mg/kg) podawane w krótkich odstępach czasu.
Swoistą odtrutką jest N-acetylocysteina: dawka początkowa 140 mg/kg, a następnie 17 dawek 70 mg/kg podawanych co 4 godziny, jeśli to możliwe - doustnie (6). W niektórych przypadkach należy rozważyć przeszczepienie wątroby (7).
Toksyczność acetoaminofenu jest spowodowana wysyceniem normalnych szlaków metabolicznych i wytworzeniem przez enzymy cytochromu P450 bardzo elektrofilnegilnego metabolitu, N-acetylo-p-benzochinoneiminy (NAPQI). Ulega on koniugacji z glutationem i zostaje wydalony. Jeśli glutation jest niedostępny (np. głodzenie), następuje reakcja z białkami komórkowymi, która prowadzi do śmierci komórki, szczególnie w strefie 3. N-acetylocysteina wiążąc się z toksycznym substratem i ułatwiając reakcję z glutationem, minimalizuje uszkodzenie jeśli zostanie podana odpowiednio wcześnie.
2. Kwas acetylosalicylowy i inne niesterydowe leki przeciwzapalne
Kwas acetylosalicylowy podany w dużych dawkach, np. takich, jakie stosuje się w chorobach reumatycznych, może być toksyczny. Rzadko jednak dochodzi do niewydolności wątroby. Opisywanym skojarzeniem jest występowanie zespołu ReyeŐa u pacjentów z infekcją wirusową leczonych kwasem acetylosalicylowym. Jednak w większości przypadków, u dzieci z zespołem Reya stwierdzano genetycznie uwarunkowane zaburzenia metabolizmu mitochondriów, jak np. zaburzenia oksydacji kwasów tłuszczowych. Kwas acetylosalicylowy hamuje beta-oksydację przez blokowanie koenzymu A. Dzieci z zespołem ReyeŐa, które przyjmowały kwas acetylosalicylowy i nie mają ŃklasycznychÓ objawów choroby metabolicznej, mają prawdopodobnie genetyczną podatność na toksyczność aspiryny, szczególnie w przebiegu choroby wirusowej (8, 9).
Niesterydowe leki przeciwzapalne są obecnie coraz częściej stosowane i coraz częściej z ich podawaniem wiąże się występowanie toksycznego uszkodzenia wątroby, np. ibuprofen może zahamować beta-oksydację. Obserwowaliśmy polekowe zapalenie wątroby z ciężką cholestazą, która ustąpiła po zaprzestaniu stosowania ibuprofenu.
3. Leki anestetyczne
Halotan jest metabolizowany przez układ cytochromów P450. W trakcie przemian tworzą się toksyczne metabolity i dochodzi do peroksydacji lipidów. Ta bezpośrednia toksyczność tłumaczy często występujące nieznaczne zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych. W rzadkich przypadkach po uprzedniej ekspozycji na halotan (jeden na kilka tysięcy u dorosłych; u dzieci - rzadziej), może wystąpić ciężkie lub nawet piorunujące zapalenie wątroby. Metabolizm oksydacyjny halotanu indukuje powstawanie neo-antygenów (trójfluoroacetylowanych białek - TFA), a następnie autoprzeciwciał, które są obecne gdy lek podawany jest ponownie. Wrażliwość jest uwarunkowana genetycznie, ponieważ cytochrom P450 2E1, najważniejszy z enzymów biorących udział w powstawaniu TFA, cechuje się dużym polimorfizmem (10).
Izofluran i enfluran są bardziej oporne na reakcje katalizowane przez cytochrom P450 i rzadko są odpowiedzialne za toksyczne uszkodzenie wątroby.
4. Leki przeciwdrgawkowe
Fenobarbital, karbamizepina, difenylohydantoina rzadko powodują uwarunkowane immunologicznie reakcje (alergiczne) i ziarniniakowe zapalenie wątroby. O wiele bardziej toksycznym lekiem jest kwas walproinowy. U 10% pacjentów leczonych tym lekiem obserwuje się łagodne i zależne od dawki podwyższenie aktywności transaminaz. Rzadko dochodzi do piorunującego zapalenia wątroby z niewydolnością wątroby. Czynnikami ryzyka są młody wiek (<2 r. ż.) i stosowanie innych leków przeciwdrgawkowych. W tej grupie ryzyko wynosi 1:600.
Przeszczepienie wątroby nie zapobiega uszkodzeniu układu neurologicznego. W badaniu mikroskopowym wątroby stwierdza się stłuszczenie drobnowodniczkowe. U większości z tych dzieci stwierdza się chorobę mitochondrialną, która ujawnia się w trakcie leczenia, wskutek zaburzenia przez kwas walproinowy metabolizmu oksydacyjnego (11). Rozpoznanie musi być szybkie, gdyż jest to przeciwwskazanie do przeszczepienia wątroby.
5. Antybiotyki
Wiele antybiotyków, chociaż rzadko, może powodować zwiększenie aktywności transaminaz. Należą do nich: penicyliny, cefalosporyny, erytromycyna, trimetoprim-sulfametoksazol.
Amoksycylina z kwasem klawulanowym może powodować cholestazę wskutek zaniku dróg żółciowych (12). Częstość występowania tego powikłania wynosi 1:4500 w przypadkach o umiarkowanym przebiegu i 1:80000 w przypadkach o ciężkim przebiegu. Ponieważ u chorych osób częściej stwierdza się pewne allele układu HLA, choroba jest prawdopodobnie uwarunkowana genetycznie (13). Odpowiedzialnym składnikiem jest kwas klawulanowy.
6. Leki przeciwprątkowe
Wśród 4 najczęściej stosowanych leków przeciwprątkowych, tylko etambutol nie jest związany z hepatotoksycznością. Często obserwowane jest zapalenie wątroby u leczonych izoniazydem. Pojawia się ono w pierwszych 3 miesiącach leczenia. Mechanizm toksyczności izoniazydu polega na powstawaniu toksycznych metabolitów. Ważne znaczenie ma fenotyp N-acetylacji, gdyż Ńwolni acetylaczeÓ są bardziej podatni na toksyczność leku (14).
Rifampicyna rzadko toksyczna ale silnie hamuje cytochrom P450 i indukuje metaolizm izoniazydu, co zwiększa toksyczność (15).
Pirazynamid w dawce 20-30 mg/kg powoduje zapalenie wątroby u 5% pacjentów. Ryzyko prawdopodobnie zwiększają: alkohol, ciąża, wirus HBV i paracetamol.
U 10-20% dzieci leczonych z powodu gruźlicy obserwowany jest wzrost stężenia aminotransferaz. Przed rozpoczęciem leczenia powinna być skontrolowana aktywność aminotransferaz. Nie należy stosować pirazynamidu i paracetamolu jeśli stwierdza się podwyższenie ich aktywności. Badania kontrolne należy wykonywać, co 2 tygodnie przez pierwsze 2 miesiące, a następnie co miesiąc. Jeśli aktywność transaminaz przekracza 3-krotnie normę, należy zaniechać dalszego leczenia izoniazydem i pirazynamidem. Izoniazyd może być podawany w najniższej dawce (3 mg/kg) bez rifampicyny i pirazynamidu, gdy aktywność transaminaz powróci do normy. Zalecana jest regularna kontrola prób wątrobowych.
7. Metotreksat
Małe dawki metotreksatu są coraz częściej stosowane w leczeniu przewlekłych chorób zapalnych. U dorosłych czynnikami ryzyka hepatotoksyczności są alkohol i otyłość. Badania kontrolne przed leczeniem obejmują ocenę czynności wątroby i nerek oraz badania serologiczne w kierunku zapalenia wątroby typu B i C. W przypadkach utrzymującego się podwyższenia aktywności transaminaz lub przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby wskazane jest wykonanie biopsju wątroby. Ocena czynności wątroby powinna być wykonywana co 2 miesiące. Jeśli połowa z ocenianych parametrów jest nieprawidłowa istnieją wskazania do biopsji wątroby (16).
8. Leczenie AIDS
Wysoko aktywne leczenie antyrerowirusowe (highly active antiretroviral treatment) zmieniło rokowanie w zakażeniach HIV. Jednak wszystkie protokoły są hepatotoksyczne. Analogi nukleozydów wykazują toksyczność w stosunku do mitochondriów i powodują stłuszczenie, peroksydację lipidów i apoptozę komórek. Niektóre z leków antyretrowirusowych działają hepatotoksycznie prawdopodobnie w mechanizmie immunologicznym. Niektóre indukują cytochrom P450 i interferują z metabolizmem innych leków. Mogą one również wchodzić w interakcje z antybiotykami, takimi jak trimetoprim-sulfametoksazol lub ketokonazol. U 10% pacjentów obserwowane jest umiarkowane podwyższenie aktywności aminotransferaz. Badania czynności wątroby należy kontrolować przed rozpoczęcie leczenia, oraz i 4 tygodniach od rozpoczęcia leczenia. Jeśli wyniki są prawidłowe, badania kontrolne należy wykonywać co 3 miesiące. Jeśli są nieprawidłowe lub dochodzi do koinfekcji wirusem hepatotropowym, badania kontrolne należy wykonywać częściej i zdecydować się na wybór mniej toksycznego leku (lamiwudyna, abakawir). Jeśli aktywność transaminaz zwiększa się ponad 5-cio-krotnie, należy zaniechać stosowania wszystkich leków (17, 18).
Rozpoznanie i leczenie
Konieczne jest zebranie dokładnego wywiadu obejmującego wszystkie możliwe drogi zatrucia (ilość łyżeczek paracetamolu, gdzie przechowywane są leki, itd.). Powstały algorytmy postępowania określające okres między podaniem leku i wystąpieniem objawów, ewolucję choroby po odstawieniu leku, związek z podaniem leku, obecność objawów towarzyszących (np. wysypki) czynników ryzyka. Dostępne są bazy danych obejmujące wszystkie dotychczas publikowane objawy toksyczności. Dzieci leczone lekami hepatotoksycznymi powinny być okresowo badane. Biopsja wątroby jest rzadko wskazana, gdyż objawy hetatoksyczności sa nieswoiste i obejmują: ziarniniaki, nacieki eozynofilne, stłuszczenie drobnowodniczkowe, a czasem martwicę centralną.
W większości przypadków objawy ustępują po odstawieniu toksycznego leku. Niebezpieczne może być ponowne wprowadzanie leku. Niestety w niektórych przypadkach, uszkodzenie wątroby może ewoluować w kierunku niewydolności wątroby i w tych przypadkach należy wziąć pod uwagę możliwość przeszczepienia wątroby.
Piśmiennictwo :
1. Strassburg CP, Strassburg A, Kneip S i wsp. Developmental aspects of human hepatic drug glucuronidation in young children and adults. Gut 2002, 50: 259-65.
2. Bissell DM, Gores GJ, Laskin DL, Hoofnagle JH. Drug-induced liver injury: mechanisms and test system. Hepatology 2001, 33: 1009-13.
3. Erlinger S. Drug-induced cholestasis. J Hepatol 1997, 26 (suppl 1): 1-4.
4. Hautekeete ML, Geerts A. The hepatic stellate (Ito) cell: its role in human liver disease Virchows Arch 1997, 430: 195-207.
5. Fromenty B, Berson A, Pessayre D. Microvesicular steatosis and steatohepatitis: role of mitochondrial dysfunction and lipid peroxydation. J Hepatol 1997, 26: 13-22.
6. Perry HE, Shannon MW. Efficacy of oral versus intravenous N-acetylcysteine in acetaminophen overdose: results of an open-label, clinical trial. J Pediatr 1998, 132: 149-52.
7. Bernal W, Wendon J, Rela M i wsp. Use and outcome of liver transplantation in acetaminophen-induced acute liver failure. Hepatology 1998, 27: 1050-5.
8. Belay ED, Breese JS, Holman RC i wsp. ReyeŐs syndrome in the United States from 1981 through 1997. N Engl J Med 1999, 340: 1377-82.
9. Glasgow JFT, Middleton B. Reye syndrome- insights on causation and prognosis. Arch Dis Child 2001, 85: 351-3.
10. Kenna JG. Immunoallergic drug-induced hepatitis : lessons from halothane. J Hepatol 1997, 26(suppl 1): 5-12.
11. Delarue A, Paul O, Guys JM i wsp. Inappropriate liver transplantation in a child with Alpers-Huttenlocher syndrome misdiagnosed as valproate-induced acute liver failure. Pediatr Transplantation 2000, 4: 67-71.
12. Chawla A, Kahn E, Yunis EJ, Daum F. Rapidly progressive cholestasis: an unusal reaction to amoxicillin-clavulanic acid therapy in a child. J Pediatr 2000, 136: 121-3.
13. OŐDonohue J, Oien KA, Donaldson P i wsp. Co-amoxiclav jaundice: clinical and histological features and HLA class II association. Gut 2000, 47: 717-20.
14. Huang YS, Chern HD, Su WJ i wsp. Polymorphism of the N-acetyltransferase 2 gene as a susceptibility risk factor for antituberculosis drug-induced hepatitis. Hepatology 2002, 35: 883-9.
15. Prince MI, Burt AD, Jones DEJ. Hepatitis and liver dysfunction with rifampicin therapy for pruritus in primary biliary cirrhosis. Gut 2002, 50: 436-9.
16. Hashkes PJ, Balistreri WF, Bove KE i wsp. The relationship of hepatotoxic risk factors and liver histology in methotrexate therapy for juvenile rheumatoid arthritis. J Pediatr 1999, 134: 47-52.
17. Spengler U, Lichterfeld M, Rockstroh JK. Antiretroviral drug toxicity- a challenge for the hepatologist. J Hepatol 2002, 36: 283-94.
18. Saves M, Vandentorren S, Daucourt V i wsp. Severe hepatic cytolysis: incidence and risk factors in patients treated with antiretroviral combinations. AIDS 1999, 17: F115-21.
