Current opinion on the treatment of anaemia in patients with chronic renal failure.

Prof. dr hab. med. Joanna Matuszkiewicz-Rowińska, Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych i Nefrologii Akademii Medycznej Warszawie. Kierownik Kliniki: Prof. dr hab. med. Kazimierz Ostrowski

Słowa kluczowe: niedokrwistość, przewlekła niewydolność nerek, erytropoetyna, darbepoetyna, żelazo, niedobór żelaza, aplazja układu czerwonokrwinkowego szpiku
Key words: anaemia, chronic renal disease, erythropoietin, darbepoetin alpha, iron, iron depletion, pure red cell aplasia

---

Streszczenie:

Podstawową przyczyną niedokrwistości w przewlekłej niewydolności nerek jest niedobór erytropoetyny; z dodatkowych czynników patogenetycznych istotną rolę odgrywa niedobór żelaza. Chociaż od wielu lat dysponujemy skuteczną bronią w walce z tym powikłaniem w postaci ludzkiej rekombinowanej erytropoetyny (rHuEpo), to wciąż jeszcze, w wielu przypadkach, chorzy rozpoczynają leczenie nerkozastępcze z bardzo niskim stężeniem hemoglobiny we krwi. Dlatego, niezmiernie ważne jest opracowanie jednolitych zasad rozpoznawania i leczenia tego typu niedokrwistości, uwzględniających najnowsze zdobycze wiedzy w tym zakresie. W artykule przedstawiono aktualne wytyczne europejskie - European Best Practice Guidelines (EBPG), które zostały zaprezentowane podczas ostatniego Kongresu Europejskiego Towarzystwa Nefrologicznego (ERA/EDTA) w Lizbonie, w bieżącym roku. Po krótkim wstępie, w pierwszej części pracy przedstawiono zasady rozpoznawania niedokrwistości nerkowej. Ze względu na to, że u chorych z przewlekłą niewydolnością nerek, niedokrwistość może rozwinąć się również z powodu wielu innych niż niedobór erytropoetyny przyczyn, w każdym przypadku jej stwierdzenia, konieczne jest przeprowadzenie pełnej diagnostyki klinicznej i laboratoryjnej. W tym celu ułożono prosty algorytm postępowania diagnostycznego. Następnie omówiono dostępne w praktyce klinicznej czynniki stymulujące erytropoezę (ESA), ludzką rekombinowaną erytropoetynę alfa, beta i darbepoetynę alfa, oraz sposoby ich dawkowania. Omówiono też krótko problem oporności na ESA i najważniejszych powikłań tego leczenia, w tym także, budzącą ostatnio duże zaniepokojenie, aplazję układu czerwonokrwinkowego szpiku (PRCA). Ostatnią część poświęcono gospodarce żelazem, metodom jej monitorowania i aktualnie przyjętym zasadom leczenia niedoboru żelaza.

Abstract:

Erythropoietin deficiency is the primary cause of anaemia in chronic renal failure, and the most important additional factor is iron deficiency. Although, human recombinant erythropoietin (rHuEpo) has been in clinical practice for several years, many patients starting renal replacement therapy still present with low haemoglobin concentrations. In this situation, the development of the clear criteria for diagnosis and management, reflecting the up-todate scientific evidence is of the utmost importance. In this paper, the revised European Best Practice Guidelines (EPBG) for the Management of Anaemia in Patients with Chronic Renal Failure are discussed. They were introduced at the ERA/EDTA (European Renal Association) Congress in Lisbon this year. After a short introduction, in the first part of the paper, the principles of renal anaemia diagnosis are presented. Since in chronic renal failure patients, anaemia can develop for a variety of reason other than erythropoietin deficiency, a fuul clinical and laboratory evaluation should be completed prior to considering the treatment with erythropoiesis-stimulating agents (ESA). A simple algorithm on clinical and laboratory work-up to investigate the problem was created. The current treatment possibilities with human erythropoietin alfa, beta, and darbepoietin alfa were discussed: the routes of administration, doses, their frequency, and target haemoglobin concentrations. Then, the most important problems connected with ESA therapy, such as failure to respond to the treatment and main reported adverse events were presented. In the last part, the paper deals with an assessment of iron status and methods of iron supplementation.

Wstęp

Niedokrwistość występuje u większości chorych z przewlekłą niewydolnością nerek (wyjątkiem są tu niektóre przypadki wielotorbielowatości nerek) i rozpoczyna się już we wczesnym jej okresie, gdy przesączanie kłębuszkowe (GFR) obniża się do wartości ok. 30 ml/min. Początkowo nieznaczna, stopniowo narasta i w zaawansowanych stadiach nefropatii może wpływać istotnie na jakość życia chorych oraz demonstrowane przez nich objawy. Jest ona, obok nadciśnienia tętniczego, kluczowym czynnikiem patogenetycznym przerostu lewej komory serca i czynnikiem ryzyka zdarzeń sercowych w przyszłości. Ponadto, może przyczyniać się do postępu nefropatii, nasilając hipoksję, wywołaną upośledzonym przepływem krwi przez uszkodzone kłębuszki nerkowe.

Podstawową przyczyną niedokrwistości w przewlekłej niewydolności nerek jest niedobór produkowanej przez nerki erytropoetyny i - w znacznie mniejszym stopniu – skrócony czas przeżycia krwinek czerwonych, co tłumaczy się wpływem gromadzących się toksyn. Z innych czynników, mogących odgrywać istotną rolę w patogenezie tego powikłania, najważniejszym jest niedobór żelaza. Wynika on m.in. ze zmniejszenia podaży wapnia w diecie i przewlekłych utajonych krwawień, zwłaszcza w późniejszych stadiach niewydolności nerek, gdy sprzyja im upośledzenie czynności płytek oraz nieżyt śluzówek przewodu pokarmowego. U niektórych chorych obserwuje się upośledzenie wchłaniania żelaza. Może na to wpływać wiele czynników, takich jak stan zapalny błony śluzowej, wzrost pH w górnym odcinku przewodu pokarmowego wskutek przewlekłego przyjmowania leków alkalizujących, blokerów receptorów H₂ lub inhibitorów pompy protonowej, a także ograniczenie poboru, zawartego w mięsie, łatwiej wchłaniającego się żelaza hemowego. Do innych przyczyn niedokrwistości zalicza się toczące się w ustroju procesy zapalne, wtórną nadczynność przytarczyc, oraz, rzadziej, niedobory niektórych witamin (B₁₂, kwas foliowy) i hemoglobinopatie.

Chociaż od wielu lat dysponujemy skuteczną bronią w walce z tym powikłaniem w postaci ludzkiej rekombinowanej erytropoetyny (rHuEpo), to wciąż jeszcze, w wielu przypadkach, chorzy rozpoczynają dializy z bardzo niskim stężeniem hemoglobiny we krwi. Po pierwsze, erytropoetyna jest wprawdzie już dostępna w Polsce dla chorych w okresie przed rozpoczęciem leczenia nerkozastępczego, jednakże z powodu wysokich kosztów, ilość jej jest ograniczona. Po drugie, u wielu chorych niedostateczna kontrola innych, wymienionych wyżej czynników sprzyjających niedokrwistości, jest przyczyną oporności na leczenie. Dlatego tak ważne jest przestrzeganie prawidłowych zasad postępowania u chorego z niedokrwistością i przewlekłą niewydolnością nerek. Zasady te zostały w wielu krajach ujęte jako wytyczne. W Polsce, obowiązują wytyczne europejskie - European Best Practice Guidelines (EBPG), które powstały w 1999 roku, a ostatnio zostały zmodyfikowane. Są one podzielone na cztery podstawowe części, dotyczące kolejno problemów diagnostycznych, wartości docelowych badanych parametrów, zasad leczenia erytropoetyną, preparatami żelaza oaz postępowania uzupełniającego, i wreszcie problemów jakie mogą pojawić się w trakcie leczenia.

Plan postępowania diagnostycznego w przewlekłej niewydolności nerek

Plan taki przedstawiono w postaci algorytmu (patrz Rycina 1).

U wszystkich chorych z przewlekłymi nefropatiami należy systematycznie oznaczać hematokryt i stężenie hemoglobiny we krwi. W każdym przypadku rozpoznania niedokrwistości należy przeprowadzić podstawowe postępowanie diagnostyczne, które - jeśli okaże się to konieczne – poszerzamy zależnie od obrazu klinicznego i potrzeb. Dopiero wykluczenie wszystkich wymienionych przyczyn upoważnia nas do uznania choroby nerek za wystarczająca przyczynę niedokrwistości u danego chorego. Takie postępowania zabezpiecza nas przed przeoczeniem istotnej, dodatkowej przyczyny niedokrwistości (np. krwawienie z przewodu pokarmowego).

Leczenie niedokrwistości pochodzenia nerkowego

Preparaty stymulujące erytropoezę (ESA – Erythropoietin Stimulating Agents)

Podstawą leczenia niedokrwistości pochodzenia nerkowego jest stosowanie erytropoetyny lub innych preparatów stymulujących erytropoezę (ESA – Erythropoietin Stimulating Agents). Leczenie za pomocą ESA należy rozpocząć u każdego chorego z tym rozpoznaniem i stężeniem hemoglobiny < 11 g/dl, zawsze po wyrównaniu ew. niedoboru żelaza oraz wykluczeniu pozostałych wymienionych wyżej przyczyn niedokrwistości. Za wskazania do ich podania uważa się ponadto mniej zaawansowaną niedokrwistość u osób z niewydolnością wieńcową, inną objawową chorobę serca, lub ze zwiększonym ryzykiem powikłań ze strony serca (np. w wieku podeszłym), oraz inne przypadki złej tolerancji niskich wartości hematokrytu i stężenia hemoglobiny. Decyzja o włączeniu ESA wymaga konsultacji nefrologa.

W praktyce klinicznej dostępne są obecnie: ludzka rekombinowana erytropoetyna (rHuEpo) alfa i beta, oraz będący analogiem erytropoetyny, czynnik stymulujący erytropoezę – darbepoetyna alfa. Mechanizm ich działania jest podobny, jednakże darbopoetyna, ze względu na większą zawartość węglowodanów charakteryzuje się dłuższym okresem półtrwania w porównaniu z rHuEpo, dzięki czemu dawkowanie jej może być znacznie rzadsze. Ma to duże znaczenie dla chorych, którzy nie mają łatwego dostępu do naczyń, czyli osób w okresie przed rozpoczęciem leczenia nerkozastepczego i dializowanych otrzewnowo. Zarówno darbepoetynę, jak i erytropoetynę beta stosujemy podskórnie, można też je podawać dożylnie. Natomiast, ze względu na opisywane od paru lat sporadycznie przypadki, powstałej wskutek immunizacji ustroju, aplazji układu czerwonokrwinkowego szpiku, obserwowanej po podskórnym podawaniu głównie erytropoetyny alfa, tę postać erytopoetyny podajemy wyłącznie dożylnie.

Dawkowanie ESA i monitorowanie skuteczności leczenia

Najczęściej stosowana początkowa dawka rHuEpo wynosi 50-100 j/kg mc/tydzień, w dwóch (podskórnie), bądź trzech wstrzyknięciach (dożylnie lub podskórnie). Dawkę tę modyfikujemy tak, aby uzyskać przyrost stężenia hemoglobiny 1-2 g/dl/miesiąc: jeśli jest on zmniejszamy ją o ok. 50%, jeśli zaś przekracza te wartości, zmniejszamy o 25-50%. Po osiągnięciu docelowego stężenia hemoglobiny (11-12 g/dl) i wartości hematokrytu (32-35%), zwykle możliwa jest redukcja dawki o ok. 20-25%.

Dawka początkowa darbepoetyny alfa wynosi 0.45 μg/kg/miesiąc, i zwykle podaje się ją raz w tygodniu. Po osiągnięciu pożądanych wartości stężenia hemoglobiny, zaleca się zmniejszenie dawki o ok. 25%; w leczeniu podtrzymującym lek można stosować co 2 tygodnie.

W początkowym okresie podawania ESA (faza korekcji niedokrwistości), stężenie hemoglobiny należy oznaczać co 2 tygodnie, a w okresie podtrzymującym, rzadziej, co 4-8 tygodni. Przy zamianie leczenia erytropoetyną na leczenie darbepoetyną, wstępną dawkę tej ostatniej ustalamy dzieląc całkowitą tygodniową dawkę rHuEpo przez 200; w tym okresie zwiększamy przejściowo częstość wykonywania oznaczeń stężenia hemoglobiny w surowicy.

W chwili obecnej nie ma danych, przemawiających za celowością normalizacji parametrów hematologicznych u chorych z przewlekłą niewydolnością nerek, zwłaszcza w schyłkowym jej okresie, tym bardziej, że istnieją prace sugerujące, że może się to wiązać ze zwiększeniem ryzyka poważnych zdarzeń sercowych i ryzyka zgonu. Badania te dotyczyły osób ze współistniejącą ciężką niewydolnością serca i chorobą wieńcową, dlatego też, zwłaszcza u tych chorych, nie należy raczej przekraczać górnej granicy stężenia hemoglobiny 12 g/dl, chyba że utrzymują się u nich uporczywe bóle wieńcowe.

Powikłania leczenia za pomocą ESA

Należy do nich przede wszystkim nadciśnienie tętnicze. Dlatego, u wszystkich chorych, konieczna jest staranna kontrola ciśnienia tętniczego krwi, ze względu na ryzyko pojawienia się jego wzrostów, zwłaszcza w fazie wyrównywania niedokrwistości. U osób nie leczonych jeszcze nerkozastępczo, ze względu na opisywane przypadki pogorszenia czynności nerek, konieczne jest monitorowanie stężenia kreatyniny. U chorych dializowanych, należy z kolei pamiętać o kontroli dostępu naczyniowego do dializ, gdyż stosowanie ESA może zwiększać ryzyko jego zakrzepicy (zwiększenie się lepkości krwi). Gwałtowny wzrost stężenia hemoglobiny może wymagać przejściowego odstawienia czynników erytropoetycznych.

Niezmiernie rzadko występującym, ale bardzo groźnym powikłaniem leczenia za pomocą ESA, jest aplazja układu czerwonokrwinkowego (PRCA - Pure Red Cell Aplasia), wywołana neutralizującymi przeciwciałami, skierowanymi przeciw erytropoetynie. Wykazano, że przeciwciała te reagują krzyżowo ze wszystkimi białkami stymulującymi eyrtropoezę. Toteż, choć nie opisano jeszcze ani jednego przypadku PRCA po podawaniu darbepoetyny alfa, również i tego leku nie można podać osobom, u których podejrzewa się obecność przeciwciał skierowanych przeciw erytropoetynie.

PRCA występuje zwykle po kilku miesiącach stosowania rHuEpo; najwcześniejsze odnotowane jej pojawienie się miało miejsce po 2 miesiącach. Podejrzenie obecności tego powikłania powinno budzić: nieuzasadnione obniżanie się stężenia hemoglobiny o ok. 1 g tygodniowo, bardzo niska liczba retikulocytów (<10 000/μl), przy zwykle prawidłowej liczbie płytek krwi i leukocytów. Rozpoznanie potwierdza badanie szpiku kostnego, ujawniające cechy ciężkiej hipoplazji układu czerwonokrwinkowego, oraz obecność przeciwciał neutralizujących przeciw erytropoetynie. Leczenie polega na odstawieniu wszystkich ESA, przetaczaniu krwi i stosowaniu leków immunosupresyjnych. Najbardziej skuteczne jest jednak przeszczepienie nerki.

Do tej pory, PRCA opisano u ok. 250 chorych ze schyłkową niewydolnością nerek, z których prawie wszyscy otrzymywali preparat erytropoetyny alfa, Eprex ®, podskórnie. Było to spowodowane niedostateczną stabilnością jej cząsteczki w skórze. Dlatego, od roku preparat ten można podawać wyłącznie dożylnie.

Oporność na ESA

Niektórzy chorzy wymagają znacznie większych niż przeciętne dawek ESA, czasem zapotrzebowanie na lek wzrasta gwałtownie w czasie leczenia. Najczęstszą przyczyną oporności jest bezwzględny niedobór żelaza, indukowany przez intensywną erytropoezę. Ponadto, u wszystkich chorych, wymagających zwiększonych dawek ESA, zawsze należy podejrzewać utratę krwi. U osób z prawidłowymi zasobami żelaza konieczne jest wykluczenie jego czynnościowego niedoboru, spowodowanego stanami zapalnymi. Inne przyczyny oporności na ESA to zwłóknienie szpiku w przebiegu nadczynności przytarczyc, nieme klinicznie procesy nowotworowe (np. szpiczak mnogi) czy niedobory witamin, akumulacja glinu w kości, niedożywienie, hemoglobinopatie, niedostateczna dawka dializy i stosowanie leków (inhibitory konwertazy angiotensyny i leki cytotoksyczne).

Kontrola gospodarki żelazem i uzupełnianie jego niedoborów

U chorych z przewlekłą niewydolnością nerek, niedobór żelaza jest spotykany stosunkowo często. Jak już powiedziano, może być on bezwzględny, oznaczający zmniejszenie zasobów tego pierwiastka w ustroju, jak i względny, czynnościowy, związany z zablokowaniem go w układzie siateczkowo-śródbłonkowym, w wyniku, spotykanego często w mocznicy, przewlekłego stanu zapalnego. Pojawienie się rHuEpo wywarło dodatkowy, głęboki wpływ na gospodarkę żelazem u tych chorych. Z jednej strony, leczenie to skutecznie mobilizuje żelazo z tkanek, tym samym zmniejszając ryzyko przeładowania nim ustroju, z drugiej strony jednak, u chorych, u których zasoby żelaza są niewielkie, bądź umiarkowane, prawie zawsze - prędzej czy później - dochodzi do ich wyczerpania i rozwoju niedoboru. Odpowiedź na ESA może być też być tak gwałtowna, że mobilizacja żelaza nie nadąża za procesem erytropoezy, mimo dostatecznych jego rezerw; w tym przypadku mamy do czynienia z niedoborem czynnościowym. W tej sytuacji, konieczne stało się opracowanie nowych zasad suplementacji żelaza i ścisłego monitorowania jego metabolizmu w ustroju.

W związku z mieszanym charakterem niedokrwistości, rozpoznanie rzeczywistego niedoboru żelaza nie jest u chorych z przewlekłą niewydolnością nerek łatwe, a najczęściej stosowane w praktyce klinicznej testy, jakimi są stężenie ferrytyny i stopień wysycenia transferyny w surowicy (TSAT), mają liczne ograniczenia i nie zawsze odzwierciedlają adekwatność dostawy żelaza do erytroblastów. Stężenie ferrytyny w surowicy krwi mówi głównie o jego zasobach, nie pozwala natomiast na rozpoznanie niedoboru czynnościowego. Ponadto, ferrytyna jest białkiem ostrej fazy i wysokie jej stężenia nie muszą świadczyć o pełnych magazynach żelaza w ustroju. W przypadku TSAT, wiarygodność ograniczają dobowe wahania jej wartości i fakt, że ocenia ona jedynie obecność żelaza w surowicy, bez względu na kierunek jego transferu. Bardziej wiarygodnymi wskaźnikami wydają się, wprowadzone w latach 90-tych: odsetek krwinek hipochromicznych (HRC) i zawartość hemoglobiny w retikulocytach (CHr). W ostatniej dekadzie, oceniano również przydatność kilku innych parametrów gospodarki żelazem, jednak ich wartość diagnostyczna okazała się niewielka.

Jak często należy kontrolować gospodarkę żelazem?

U chorych z przewlekłą niewydolnością nerek, nie otrzymujących preparatów stymulujących erytropoezę, zaleca się kontrolę parametrów oceniających metabolizm żelaza co 2-6 miesięcy. Po rozpoczęciu leczenia za pomocą ESA, w jego fazie wstępnej, badania te wykonuje się częściej: co 4-6 tygodni, u chorych nie przyjmujących preparatów żelaza, i co 1-3 miesiące u chorych, którzy je otrzymują. W fazie podtrzymującej leczenia, po osiągnięciu docelowych stężeń hemoglobiny we krwi, gospodarkę żelazem kontrolujemy co 1-3 miesiące.

Jakie są zalecane wartości docelowe parametrów gospodarki żelazem?

Dążymy do uzyskania stężenia ferrytyny w surowicy w granicach 200-500 μg/l, wartości TSAT - 30-40%, odsetka krwinek hipochromicznych < 2.5% i zawartości hemoglobiny w retikulocycie ok. 35 pg. Minimalne wartości docelowe to: stężenie ferrytyny w surowicy > 100 μg/l, TSAT > 20%, a odsetek krwinek hipochromicznych < 10%, co odpowiada zwykle zawartości hemoglobiny w retikulocycie >29 pg.

Ze względu na ryzyko uszkodzenia tkanek, związane z przeładowaniem ustroju żelazem, nie należy dopuszczać, aby stężenie ferrytyny w surowicy przekraczało wartość 800 μg/l.

Stosowanie żelaza u chorych z przewlekłą niewydolnością nerek

Obecnie uważa się, że powinni je otrzymywać wszyscy chorzy, którzy są leczeni za pomocą ESA, bez względu na to czy rozpoczęli oni już leczenie nerkozastępcze, czy jeszcze nie, przy czym drogą jego podawania z wyboru jest zdecydowanie droga dożylna. U każdego chorego z niedoborem żelaza, przed rozpoczęciem jego uzupełniania, należy zawsze usunąć wszystkie ew. odwracalne przyczyny!

U chorych w okresie przed rozpoczęciem leczenia nerkozastępczego, ze względu na konieczność oszczędzania żył, można podjąć próbę doustnego leczenia żelazem. Zwykle podajemy siarczan żelazawy, w 2-3 dawkach podzielonych, tak aby dobowa dawka elementarnego żelaza wynosiła przynajmniej 200 mg. Ze względu na słabe wchłanianie z przewodu pokarmowego, preparaty te należy przyjmować na godzinę przed posiłkiem lub co najmniej w dwie godziny po posiłku. Podobnie jak w przypadku innych leków, nie można też ich kojarzyć ze związkami hamującymi wchłanianie fosforanów z przewodu pokarmowego.

Jeśli doustne leczenie okaże się nieskuteczne, konieczne jest uzupełnienie niedoboru drogą dożylną. W każdym przypadku, przed rozpoczęciem stosowania erytropoetyny lub innego preparatu stymulującego erytropoezę, konieczne jest uzyskanie zalecanych wartości docelowych dla parametrów określających gospodarkę żelazem, podanych wyżej. Czasem, we wcześniejszych stadiach niewydolności nerek, może okazać się to wystarczające do zadowalającej korekcji niedokrwistości, co pozwala na jakiś czas odroczyć kosztowne leczenie za pomocą ESA.

Liczne doniesienia na temat groźnych objawów ubocznych, spowodowały, że praktycznie wycofano się ze stosowania kompleksu żelaza z dekstranem. Najbardziej polecanymi obecnie preparatami są cukrzan i glukonian żelaza. Najczęściej stosowane dawki to 50 – 100 mg żelaza na tydzień. U chorych nie leczonych jeszcze nerkozastępczo, jak i u osób dializowanych otrzewnowo, ze względu na brak stałego dostępu naczyniowego, preparaty żelaza podaje się rzadziej, np. co 2-4 tygodnie, a w okresie leczenia podtrzymującego za pomocą ESA, nawet co 3 miesiące. U chorych hemodializowanych, rozpiętość stosowanych metod jest większa: od 25-50 mg po każdej dializie, do 100-200 mg, co 1-4 tygodni.


Piśmiennictwo

1. Besarab A., Bolton WK, Browne JK et al. The effects of normal as compared with low hematocrit values in patients with cardiac disease who are receiving hemodialysis and epoetin. N Engl J Med. 1998; 339: 584-590.
2. Besarab A, Amin N, Ashan M et al. Optimization of epoetin therapy with intravenous iron therapy in hemodialysis patients. J Am Soc Nephrol 2000; 11: 530-538.
3. Casadevall N, Nataf J, Viron B., et al.: Pure red-cell aplasia and antierythropoietin antibodies in patients treated with recombinant erythropoietin. N Engl J Med 2002; 346: 469-475.
4. Locatelli F, Aljama P, Bárány P, Canaud B, Carrera F, Eckardt K-U, Hörl WH, Macdougall IC, Macleod A, Więcek A, Cameron S: Revised European Best Practice Guidelines for the management of anaemia in patients with chronic renal failure. Nephrol Dial Transpl 2004; 19 (S2).
5. Richardson D. Clinical Factors influencing sensitivity and response to epoetin. Nephrol Dial Transplant 2002; 17 [Suppl 1]: 53-59.
6. Rossert J, Casadevall N, Eckardt K-U: Anti-erythropoietin antibodies and pure red cell aplasia. J Am Soc Nephrol 2004; 15: 398-406.
7. Valderrabano F: Anaemia management in chronic kidney disease patients: an overview of current linical practice. Nephrol Dial transplant 2002; 17 [Suppl 1]: 13-18.
8. Vanrenterghem Y, Bárány P, Mann JF et al. Randomized trial of darbepoetin alfa for treatment of renal anemia at a reduced dose frequency compared with rHuEpo in dialysis patients. Kidney Int 2002; 62: 2167-2175.