Wiedza i doświadczenie.
Jesteśmy z Państwem od 2000 roku.

Zaloguj się, żeby rejestrować się na seminaria i zbierać punkty         >

Leki hamujące aktywność płytek krwi zależną od ADP u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca

Inhibitors of ADP-induced platelets aggregation in patients with coronary artery disease

Dr Adam Rdzanek 1, dr Arkadiusz Pietrasik 1, dr n. med. Hanna Rdzanek 2, dr Janusz Kochman 1, dr Grzegorz Horszczaruk 1,
dr n. med. Krzysztof Filipiak 1
1 I Katedra i Klinika Kardiologii, AM w Warszawie, kierownik: prof. dr hab. n. med. Grzegorz Opolski
2 Klinika Kardiologii Inwazyjnej Centralny Szpital Kliniczny MSWiA w Warszawie, kierownik: doc. dr hab. n. med. Robert Gil

Słowa kluczowe: pochodne tienopirydyny, klopidogrel, tiklopidyna
Key words: thienopiridyne derivatives, clopidogrel, ticlopidine


Streszczenie
Inhibitory ADP zależnej aktywności płytek krwi - pochodne tienopirydyny, to leki o ugruntowanej pozycji we współczesnej farmakoterapii kardiologicznej. Dostępnymi klinicznie lekami z tej grupy są: tiklopidyna i klopidogrel. Artykuł porównuje właściwości farmakologiczne pochodnych tienopirydyny, przytacza także wyniki najważniejszych badań klinicznych z zastosowaniem tiklopidyny i klopidogrelu.

Abstract
The role of ADP-induced platelets aggregation inhibitors - thienopiridine derivatives is well established in current cardiological pharmacotherapy. In everyday clinical practice two representatives of this group - ticlopidine and clopidogrel are available. This article summarizes relevant pharmacological features of thienopiridines and reviews results of essential clinical trials. 

Wstęp
Pochodne tienopirydyny to leki o ugruntowanej pozycji we współczesnej farmakoterapii kardiologicznej. W codziennej praktyce dostępne są preparaty zawierające w swoim składzie klopidogrel lub tiklopidynę.
Związki te hamują zależny od adenozynodifosforanu (ADP) proces aktywacji płytek, tym samym pośrednio przyczyniając się do ograniczenia aktywacji receptorów płytkowych GP IIb/IIIa. Szczególną skuteczność przeciwpłytkową tiklopidyny i klopidogrelu przypisuje się również zdolnościom tych leków do hamowania agregacji płytek nie tylko na drodze ADP-zależnej, ale również powstającej na skutek działania: noradrenaliny, kolagenu, trombiny i czynnika aktywującego płytki. Tiklopidyna i klopidogrel zmniejszają stężenie fibrynogenu i lepkość krwi, a oddziaływując na śródbłonek poprawiają profil fibrynolityczny osocza (patrz rysunek 1).

Artykuł porównuje właściwości farmakologiczne pochodnych tienopirydyny, przytacza także wyniki najważniejszych badań klinicznych z zastosowaniem tiklopidyny i klopidogrelu.

Porównanie właściwości farmakologicznych

Tiklopidyna
Tiklopidyna jest prekursorem aktywnej formy leku. Po podaniu doustnym wchłania się szybko i prawie całkowicie z przewodu pokarmowego, osiągając maksymalne stężenie w osoczu w ciągu około dwóch godzin. Lek podlega metabolizmowi w układzie cytochromów komórek wątroby. Spośród ponad dwudziestu wyizolowanych metabolitów tiklopidyny, nie udało się wyodrębnić jednej substancji czynnej, która byłaby w pełni odpowiedzialna za obserwowany hamujący wpływ na aktywację płytek.

Istotny klinicznie, efekt hamowania agregacji płytek (ok. 50%), uzyskiwany jest po dwóch dobach podawania dawki 250 mg dwa razy dziennie. Maksymalny efekt hamujący osiągany jest po około 8-11 dniach. Wydłużenie czasu krwawienia i upośledzenie funkcji płytek, przy przewlekłym przyjmowaniu leku, może się utrzymywać do dwóch tygodni po zaprzestaniu terapii (1).

Niedogodnością związaną ze stosowaniem tiklopidyny jest długi czas potrzebny do rozwinięcia pełnego działania przeciwpłytkowego, co jest szczególnie istotne w momencie planowanej interwencji w grupie chorych z ostrymi zespołami wieńcowymi (OZW).

Stosowanie tiklopidyny wiąże się ze stosunkowo dużą częstością występowania działań niepożądanych pod postacią zaburzeń żołądkowo-jelitowych (20%), zmian skórnych (do 15%) zaburzeń funkcji wątroby, a także ciężkiej neutropenii, która występuje u ok. 1% leczonych.

Jak wynika z randomizowanych badań klinicznych (TASS, CATS) porównujących skuteczność i bezpieczeństwo stosowania tiklopidyny z kwasem acetylosalicylowym (ASA) łączna częstość występowania działań niepożądanych była istotnie większa w grupie chorych poddanych terapii tiklopidyną (60%). Co piąty chory leczony tiklopidyną zmuszony był do zaprzestania stosowania leku. Dla porównania w grupie chorych zrandomizowanych do leczenia ASA częstość dyskontynuacji wynosiła 14,5%.

Klopidogrel
Klopidogrel hamuje funkcję płytek wiążąc się trwale z receptorem P2Y12 na ich powierzchni, zapobiega tym samym indukowanej przez ADP aktywacji GP IIb/IIIa. Klopidogrel jest prekursorem leku, który przekształcany jest do aktywnej biologicznie formy w układzie cytochromu P450, głównie przez podjednostkę 3A4. Działanie antyagregacyjne klopidogrelu ujawnia się po dwóch godzinach od podania dawki nasycającej 300 mg, osiągając efekt maksymalny po 6 godzinach. Czas biologicznego półtrwania aktywnego metabolitu klopidogrelu wynosi 8 godzin. Ze względu na nieodwracalny charakter wiązania z receptorem, okres efektywnego hamownia funkcji płytek jest znacznie dłuższy i zależy głównie od zdolności komórek szpiku do odnawiania populacji trombocytów.
Przeciwpłytkowy efekt klopidogrelu staje się nieistotny klinicznie w 5-7 dni po zaprzestaniu podawania leku. Częstość występowania powikłań, w tym najgroźniejszych, zaburzeń układu leukocytów jest w przypadku stosowania klopidogrelu znacząco mniejsza w porównaniu do terapii tiklopidyną (2).

Prace doświadczalne wskazują także, iż klopidogrel poprzez hamowanie aktywności płytek, może zmniejszać wydzielanie substancji promitogennych, a tym samym redukować częstość występowania zjawiska restenozy (3). Powyższe doniesienia nie zostały jak dotąd potwierdzone w badaniach klinicznych.

Badania kliniczne

Populacja chorych z wysokim ryzykiem zdarzeń sercowo-naczyniowych
Jednym z pierwszych badań oceniających skuteczność klopidogrelu był program CAPRIE, który objął ogółem populację 19185 pacjentów po przebytym udarze niedokrwiennym, zawale serca bądź z objawową miażdżycą kończyn dolnych. Chorzy otrzymywali klopidogrel w dawce 75 mg lub ASA 325 mg dziennie przez średni okres 1,6 roku. Pierwotny złożony punkt końcowy obejmował wystąpienie udaru mózgu, zawału serca bądź zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych. W obserwacji trzyletniej stwierdzono istotną redukcję częstości występowania złożonego punktu końcowego (9,78% vs. 10.64%; p<0,045). W subpopulacji pacjentów po przebytym zawale serca wykazano podobną skuteczność i bezpieczeństwo klopidogrelu w porównaniu z ASA (5,03% vs. 4,84%; p=0,66). Dopuszczono tym samym możliwość zamiennego stosowania klopidogrelu i ASA u pacjentów po zawale serca, z istotnymi przeciwwskazaniami do przyjmowania ASA (4).

Chorzy z ostrymi zespołami wieńcowymi
Skuteczne hamowanie aktywności płytek jest jednym z najważniejszych elementów leczenia pacjentów z ostrymi zespołami wieńcowymi (OZW). Badanie CURE obejmujące populację pacjentów z OZW bez uniesienia odcinka ST odpowiedzieć miało na pytanie, czy dodanie klopidogrelu do standardowej dawki ASA jest skutecznym i bezpiecznym modelem farmakoterapii w tej grupie chorych. Do obserwacji włączono ogółem 12 562 pacjentów, przy czym zauważyć należy, iż rekrutacja odbywała się głównie w ośrodkach stosujących zachowawczą strategię postępowania. Do stosowanej w dawkach od 75-325 mg ASA dołączano klopidogrel 75 mg poprzedzony dawką nasycającą 300 mg. Obserwowano istotną redukcję częstości występowania złożonego punktu końcowego (zawał serca, udar mózgu, zgon z przyczyn sercowych) w grupie leczonej klopidogrelem, przy czym korzystne działanie tego leku było obserwowane już po kilku godzinach od rozpoczęcia terapii i pozostawało znamienne w ciągu kolejnych 9 miesięcy obserwacji. Pomimo tak korzystnych wyników badanie CURE, jak podkreślają komentatorzy nie jest wolne od istotnych ograniczeń. Podstawowym i jak się wydaje najcięższym zarzutem wysuwanym pod adresem powyższego badania jest fakt, iż pomimo korzystnego wpływu na częstość występowania zawału, klopidogrel nie redukuje śmiertelności ogólnej. W grupie leczonej stwierdza się istotnie większy odsetek krwawień (8,8% vs. 5,1%; p<0,001), szczególnie w grupie pacjentów, których poddano operacji pomostowania aortalno-wieńcowego w ciągu mniej niż 5 dni od zaprzestania podawania leku (5).

Osobną kwestię stanowi terapia klopidogrelem po interwencji u pacjentów z OZW bez uniesienia odcinka ST. Jak wynika z analizy badania PCI-CURE, pacjenci poddani takiej terapii przez okres średnio ośmiu miesięcy, odnoszą korzyść w postaci redukcji częstości występowania zawału (4,5% vs. 6,4% w grupie placebo; p<0,05). Nie wykazano natomiast istotnego statystycznie wpływu klopidogrelu na śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych (2,4% vs. 2,3% w grupie placebo)  (6).

Pacjenci poddawani zabiegom przezskórnej rewaskularyzacji wieńcowej
Angioplastyka wieńcowa (percutaneous coronary intervention - PCI) stała się na przestrzeni kilkunastu ostatnich lat jedną z rutynowych metod postępowania w grupie pacjentów z chorobą niedokrwienną serca. W większości przeprowadzanych dzisiaj procedur PCI do tętnicy wieńcowej implantowany jest stent. Szerokie rozpowszechnienie tej metody nie byłoby możliwe bez postępującego, wraz z udoskonalaniem technologii samych stentów, rozwojem nowych generacji leków przeciwpłytkowych. Początkowo, wszczepienie stentu wiązało się ze znaczącym ryzykiem występowania incydentów zakrzepowych. Dopiero rozpowszechnienie na początku lat dziewięćdziesiątych tiklopidyny i zastosowanie jej w terapii po zabiegach PCI, zamiast dotychczas podawanych doustnych antykoagulantów, w sposób istotny zmniejszyło ryzyko występowania incydentów sercowo-naczyniowych (1,6% vs. 6,2%), redukując jednocześnie częstość powikłań krwotocznych (1,2% vs. 12,3%) (7).

Kolejnym etapem udoskonalania farmakoterapii przeciwpłytkowej stosowanej po zabiegach PCI było wprowadzenie do praktyki klinicznej klopidogrelu, leku charakteryzującego się korzystniejszym profilem bezpieczeństwa. W kolejnych badaniach stwierdzono znacząco mniejszy odsetek powikłań w postaci uczuleń, zaburzeń żołądkowo jelitowych i neutropenii w grupach otrzymujących klopidogrel w porównaniu z pacjentami leczonymi tiklopidyną (CLASSICS 2,9% vs. 9,1%) (patrz rysunek 2) (8). Jednakże dane dotyczące porównania skuteczności tych dwóch leków w zapobieganiu incydentom sercowo-naczyniowym po interwencji wieńcowej nie są jednoznaczne. W trzech przeprowadzonych randomizowanych badaniach klinicznych nie obserwowano istotnych statystycznie różnic w częstości występowania poważnych powikłań sercowo-naczyniowych (major adverse cardiac events - MACE) (patrz rysunek 2) (8, 9, 10). W badaniu Mullera i wsp. stwierdzono, nieistotny trend wskazujący na większą częstość zdarzeń sercowo-naczyniowych w grupie leczonej klopidogrelem w obserwacji trzydziestodniowej (3,1% vs. 1,7%; p=0,24). Należy podkreślić, iż protokół badania Mullera i wsp. nie uwzględniał zastosowania wstępnej dawki nasycającej.

Metaanaliza trzech randomizowanych badań klinicznych i siedmiu rejestrów pacjentów poddawanych zabiegom PCI, obejmująca ogółem czternaście tysięcy chorych, porównująca skuteczność i bezpieczeństwo stosowania pochodnych tienopirydyny, wykazała przewagę klopidogrelu nad tiklopidyną. Częstość występowania zgonu w obserwacji trzydziestodniowej, w grupie pacjentów otrzymujących klopidogrel była o 45% niższa (0,48% vs. 1,09%; p=0,003) (11).

Opublikowane w ostatnim czasie doniesienie Mullera i wsp., analizujące odległe wyniki terapii przeciwpłytkowej po zabiegach PCI z implantacją stentu, z następowym czterotygodniowym leczeniem pochodnymi tienopirydyny, wykazały zwiększoną śmiertelność w grupie chorych otrzymujących klopidogrel (8,2% vs. 2,6% w grupie tiklopidyny; p=0,002) (12). Autorzy badania, nie potrafią podać satysfakcjonującego wytłumaczenia opisanego przez siebie zjawiska, które ze względu na swoje potencjalnie duże znaczenie wymaga dalszej, wnikliwej analizy.

Nadal otwartą pozostaje kwestia łącznego czasu stosowania pochodnych tienopirydyny po zabiegu PCI. Ocenia się, że zakrzepica w stencie występuje najczęściej w ciągu pierwszych 4-5 dni po zabiegu. Po upływie dwóch tygodni częstość incydentów zakrzepowych jest istotnie mniejsza. Z powyższych obserwacji wynika sugestia autorów, części przytaczanych prac do skróconego, czternastodniowego stosowania farmakoterapii przeciwpłytkowej (10).

Kolejnych danych dotyczących wpływu przedłużonego podawania klopidogrelu na odległe wyniki leczenia wśród pacjentów poddawanych PCI z implantacją stentu dostarczyło badanie CREDO, w którym porównywano dwa sposoby podawania klopidogrelu po planowych zabiegach PCI. Jedna z grup badania otrzymywała leczenie przeciwpłytkowe przez standardowy okres 28 dni po zabiegu, podczas gdy w drugiej grupie skojarzone leczenie (ASA + klopidogrel) kontynuowano przez dwanaście miesięcy. Wśród pacjentów otrzymujących przedłużoną terapię przeciwpłytkową w rocznej obserwacji stwierdzono istotną redukcję częstości występowania złożonego punktu końcowego obejmującego udar mózgu, zawał serca, zgon (8,5% vs. 11,5%; p=0,02). W badaniu oceniano także wpływ wstępnej dawki nasycającej klopidogrelu na częstość występowania powikłań sercowo-naczyniowych. Wykazano, że podanie 300 mg tego leku, co najmniej na 6 godzin przed planowaną interwencją, cechuje się największą skutecznością kliniczną. Wyniki badania CREDO skłaniają do przedłużonego podawania klopidogrelu po zabiegach PCI. Pamiętać jednak należy, że w grupie chorych otrzymujących ten lek stwierdza się silny, aczkolwiek nieistotny statystycznie trend w kierunku większej częstości występowania powikłań krwotocznych (8,8% vs. 6,7%; p=0,07). Podobnie jak w badaniu CURE podawanie klopidogrelu nie wiązało się ze znamiennym statystycznie wpływem na śmiertelność całkowitą (1,7% vs. 2,3% w grupie placebo; p=NS) (13).

Pochodne tienopirydyny a stenty uwalniające lek
Zabiegi implantacji stentów poprawiły w sposób znaczący efekty PCI. W przypadku stosowanych w przeważającej częstości procedur konwencjonalnych stentów metalowych, poważnym problemem ograniczającym skuteczność terapii jest zjawisko restenozy, które jak się ocenia, dotyczyć może ponad 20% leczonej populacji. Najskuteczniejszą, jak dotąd, metodą zapobiegania temu procesowi jest implantowanie stentu uwalniającego substancję antyproliferacyjną (drug eluting stent - DES). Uwalniany lek, zapobiegając niepożądanemu rozrostowi komórek ściany naczynia, hamuje jednocześnie proces pokrywania stentu warstwą śródbłonka, co wpływać może na zwiększenie częstości występowania powikłań zakrzepowych. W randomizowanych badaniach klinicznych porównujących efekty implantacji DES z konwencjonalnymi stentami metalowymi, nie obserwowano istotnych różnic w częstości występowania zakrzepicy (odpowiednio 0,4% vs. 0,8%) (14,15). W powyższych badaniach okres przyjmowania klopidogrelu w dawce 75 mg, wynosił od trzech do sześciu miesiące. Opisywane są jednak przypadki wystąpienia zjawiska tak zwanej późnej zakrzepicy nawet w osiemnaście miesięcy od zabiegu implantacji DES, co skłania do stosowania przedłużonej terapii przeciwpłytkowej w tej grupie chorych (16).
Problem ten wymaga jednak weryfikacji w prospektywnych, randomizowanych badaniach klinicznych uwzględniających także aspekt farmakoekonomiczny stosowania pochodnych tienopirydyny.

Pochodne tienopirydyny po zabiegach brachyterapii wewnątrzwieńcowej
Skuteczną metodą leczenia restenozy w stencie jest brachyterapia wewnątrzwieńcowa. Jej zastosowanie wiąże się z ok. 50% redukcją nawrotu zwężenia w obrębie zmiany poddawanej terapii. Jednym z podstawowych ograniczeń tej metody jest występowanie późnych powikłań zakrzepowych, obserwowanych u ponad 10% leczonych pacjentów. Problem ten analizowano w serii programów WRIST. W badaniu WRIST-PLUS oceniano wpływ stosowania przedłużonej, sześciomiesięcznej terapii klopidogrelem na częstość występowania incydentów sercowo-naczyniowych w grupie chorych poddanych brachyterapii. W badanej populacji, w porównaniu z pacjentami otrzymującymi standardową czterotygodniową terapię przeciwpłytkową, stwierdzano mniejszą częstość występowania całkowitego zamknięcia naczynia poddawanego interwencji (5,8% vs. 13,6%), a także istotną redukcję występowania późnej zakrzepicy (2,5% vs. 9,6%) (17). W programie WRIST 12 podawanie klopidogrelu przedłużano do dwunastu miesięcy. Nie obserwowano dalszej redukcji występowania incydentów zakrzepowych w porównaniu z grupą leczoną przez sześć miesięcy. W grupie chorych otrzymujących przedłużoną terapię, rzadziej zachodziła potrzeba wykonania ponownej angioplastyki w obrębie poddawanego wcześniejszej interwencji naczynia (22,5% vs. 39,2%; p<0,05) (18). Korzystne rezultaty badań WRIST skłaniają zatem do stosowania przedłużonej, co najmniej sześciomiesięcznej, terapii przeciwpłytkowej po zabiegach brachyterapii wewnątrzwieńcowej.

Osobnicza zmienność odpowiedzi na leczenie pochodnymi tienopirydyny
Stosunkowo istotnym i często pomijanym problemem jest obserwowana duża zmienność osobnicza odpowiedzi na standardowe dawki tienopirydyn. W przypadku klopidogrelu częstość występowania zjawiska częściowej lub całkowitej oporności na lek w grupie chorych poddawanych planowym zabiegom PCI ocenia się na ok. 15-35% (19). Pacjenci, u których wyjściowo stwierdza się wysoki stopień aktywacji płytek są w najmniejszym stopniu chronieni przez standardowe dawki klopidogrelu. Wśród postulowanych mechanizmów tego zjawiska obok występowania polimorfizmu receptora P2Y12, podkreśla się także osobniczą zmienność funkcji cytochromu P450, od której zależy wielkość produkcji aktywnych metabolitów tienopirydyn (20).

Pochodne tienopirydyny a statyny
Z cytochromem P 450 wiąże się także poruszany ostatnio problem występowania możliwych interakcji pomiędzy klopidogrelem a statynami. Większość statyn (atorwastatyna, simwastatyna, lowastatyna) metabolizowana jest w komórkach wątroby przy udziale podjednostki cytochromu P 450 CYP 3A4, tej samej, która związana jest z konwersją tienopirydyn do ich aktywnej formy. W pracach doświadczalnych stwierdzono zmniejszenie efektu przeciwpłytkowego klopidogrelu w przypadku łącznego stosowania z atorwastatyną (21). Doprowadziło to do wniosku, że łączne stosowanie klopidogrelu z prawastatyną czy fluwastatyną, które metabolizowane są przez inne układy cytochromowe, może okazać się bardziej efektywną formą farmakoterapii. Jednakże w retrospektywnej analizie badania CREDO, jak i rejestru MITRA-PLUS nie stwierdzono, aby łączne stosowanie klopidogrelu i atorwastatyny wiązało się z istotnymi różnicami w częstości występowania incydentów niedokrwiennych w porównaniu z populacją chorych, u których klopidogrel podawany był łącznie z prawastatyną (22, 23). Nie wykazano również istotnego wpływu żadnej ze statyn na stopień hamowania agregacji płytek przez klopidogrel, podawany w wysokiej dawce nasycającej 600 mg (24).

Dawka nasycająca a efekt antyagregacyjny
Coraz częściej postulowana jest konieczność zwiększenia dawki nasycającej do 450, a nawet 600 mg. Wyższa dawka nasycająca powoduje szybsze osiągnięcie stężenia terapeutycznego, nawet w dwie godziny od jej podania. Szybki efekt antyagregacyjny ma szczególne znaczenie u chorych z OZW, u których planowana jest interwencja w trybie przyspieszonym. W opublikowanym ostatnio badaniu ISAR-REACT oceniającym skuteczność stosowania abciximabu u pacjentów niskiego ryzyka (bez zmian w EKG, z ujemną troponiną, bez cukrzycy) zarówno ze stabilną jak i niestabilną chorobą wieńcową poddawanych planowej angioplastyce, u których zastosowano przed zabiegiem nasycającą dawkę 600 mg klopidogrelu, nie stwierdzono korzyści wynikających ze zastosowania inhibitora GP IIb/IIIa (25). Komentatorzy podkreślają, że być może za sprawą omawianego badania wprowadzony zostanie nowy standard postępowania w tej grupie chorych - wysoka wstępna dawka klopidogrelu, przy jednoczesnej rezygnacji ze stosowania inhibitorów GP IIb/IIIa. Trwają prace nad badaniem ISAR-REACT 2, które ocenić ma skuteczność analogicznej farmakoterapii w grupie pacjentów wysokiego ryzyka. Odnotować należy fakt, iż jak dotąd nie dysponujemy danymi dotyczącymi bezpośredniego porównania różnych dawek nasycających klopidogrelu. Weryfikację tego problemu ma przynieść rozpoczęte badanie ALBION, w którym przed planowaną angioplastyką stosowana będzie obok 300 i 600 mg niespotykana dotąd dawka 900 mg (26).

Wybrane wskazania kliniczne do stosowania pochodnych tienopirydyny
W przypadku angioplastyk planowych u chorych stabilnych zabieg może być wykonywany w zabezpieczeniu tiklopidyną, którą pacjent powinien zacząć stosować na 3-5 dni przed interwencją. Terapia powinna być kontynuowana przez okres 4 tygodni, jeżeli w trakcie zabiegu implantowano stent. W przypadku angioplastyki balonowej nie ma bezwzględnej konieczności kontynuowania leczenia.

W przypadku planowej koronarografii, w której stwierdza się zmiany kwalifikujące się do jednoczasowej angioplastyki, najlepszą strategią postępowania wydaje się podanie wysokiej dawki nasycającej klopidogrelu 600 mg i podjęcie interwencji po ok. 2 godzinach (25).

W grupie chorych z ostrymi zespołami wieńcowymi standardem jest podanie klopidogrelu przed interwencją. Część autorów podkreśla jednak, że podanie klopidogrelu nastąpić powinno dopiero po wykonaniu diagnostycznej koronarografii, po której chory zakwalifikowany zostanie do PCI. Taki reżim dawkowania leku pozwala na wyeliminowanie przypadków, w których klopidogrel podany zostaje pacjentom, którzy następnie na podstawie obrazu angiograficznego kwalifikowani są do pilnej operacji kardiochirurgicznej.
Terapię przeciwpłytkową przy pomocy tienopirydyny powinniśmy kontynuować, co najmniej przez miesiąc, jeżeli wszczepiony został stent. Badania kliniczne wskazują także na korzyść z przedłużonego stosowania klopidogrelu (do 12 miesięcy) po OZW bez uniesienia odcinka ST niezależnie od rodzaju przeprowadzonego zabiegu. Jak dotąd nie dysponujemy takimi danymi odnośnie chorych po OZW z uniesieniem ST.

Podsumowanie
Obok kwasu acetylosalicylowego, beta-adrenolityków, inhibitorów konwertazy angiotensyny oraz statyn, pochodne tienopirydyny zajmują niewątpliwie istotną pozycję we współczesnej farmakoterapii w populacji pacjentów z chorobą niedokrwienną serca. Pomimo to istnieje szereg dylematów związanych z ich właściwym wykorzystaniem w określonych wskazaniach klinicznych. Należy przypuszczać, że wyniki toczących się badań klinicznych i opartych na nich analiz farmakoekonomicznych, przyczynią się do jednoznacznego określenia standardów postępowania w chorobie niedokrwiennej serca.

Piśmiennictwo:
1. MosbyŐs Drug Consult 2003,
www.mdconsult.com
2. Quinn MJ, Fitzgerald DJ. Ticlopidine and clopidogrel. Circulation 1999, 100: 1667-72.
3. Hermann A, Weber AA, Schror K. Clopidogrel inhibits platelet adhesion and platelet-dependent mitogenesis in vascular smooth muscle cells. Thrombosis Res 2002, 105: 173-5.
4. CAPRIE Steering Committee. A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). Lancet 1996, 348: 1329-39.
5. The CURE investogators. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation. N Engl J Med 2001, 345: 494-502.
6. Mehta SR, Yusuf S, Peters RJ i wsp. Effects of pretreatment with clopidogrel and aspirin followed by long-term therapy in patients undergoing percutaneous coronary intervention: the PCI-CURE study Lancet 2001, 358: 527-33.
7. SchŠmig A, Neumann FJ, Kastrati A i wsp. A Randomized Comparison of Antiplatelet and Anticoagulant Therapy after the Placement of Coronary-Artery Stents N Engl J Med. 1996, 334: 1084-89.
8. Bertrand ME, Rupprecht HJ, Urban P i wsp. Double-Blind Study of the Safety of Clopidogrel With and Without a Loading Dose in Combination With Aspirin Compared With Ticlopidine in Combination With Aspirin After Coronary Stenting: The Clopidogrel Aspirin Stent International Cooperative Study (CLASSICS) Circulation 2000, 102: 624-629.
9. Mueller C, Bźttner HJ, Petersen J, Roskamm H A. Randomized Comparison of Clopidogrel and Aspirin Versus Ticlopidine and Aspirin After the Placement of Coronary-Artery Stents. Circulation, 2000, 101: 590-593.
10. Taniuchi M, Kurz HI, Lasala JM. Randomized Comparison of Ticlopidine and Clopidogrel After Intracoronary Stent Implantation in a Broad Patient Population Circulation 2001, 104: 539-543.
11. Bhatt DL, Bertrand ME, Berger PB i wsp. Meta-analysis of randomized and registry comparisons of ticlopidine with clopidogrel after stenting JACC 2002, 39: 9-14.
12. Mueller C, Roskamm H, Neumann FJ i wsp. A randomized comparison of clopidogrel and aspirin versus ticlopidine and aspirin after the placement of coronary artery stents. JACC 2003, 41: 969-73.
13. Steinhbul SR, Berger PB, Mann JT i wsp. Early and susutained dual oral antiplatelet therapy following percutaneous coronary intervention. JAMA 2002, 288: 2411-20.
14. Holmes DR, Leon MB, Moses JW i wsp. Analysis of 1-year clinical outcomes in the SIRIUS trial. Circulation 2004, 109: 634-640.
15. Grube E, Silber S, Hauptmann KE i wsp. TAXUS I: six- and twelve-month results from a randomized, double-blind trial on a slow-release paclitaxel-eluting stent for de novo coronary lesions. Circulation. 2003, 107: 38-42.
16. Virmani R, Gaugliumi G, Farb A i wsp. Localized hypersensitivity and late coronary thrombosis secondary to sirolimus-eluting stent. Circulation 2004, 109: 38-42.
17. Waksman R, Ajani AE, White RL i wsp. Prolonged Antiplatelet Therapy to Prevent Late Thrombosis After Intracoronary g-Radiation in Patients With In-Stent Restenosis: Washington Radiation for In-Stent Restenosis Trial Plus 6 Months of Clopidogrel (WRIST PLUS). Circulation, 2001, 103: 2332-2335.
18. Waksman R, Ajani A, Pinnow E i wsp. Twelve Versus Six Months of Clopidogrel to Reduce Major Cardiac Events in Patients Undergoing g-Radiation Therapy for In-Stent Restenosis. Circulation 2002, 106: 776-778.
19. Mueller I, Besta F, Schulz C i wsp. Prevalence of clopidogrel non-responders among patients with stable angina pectoris scheduled for elective coronary stent placement. Thromb Haemost. 2003, 89: 783-87.
20. Lau WC, Gurbel PA, Watkins PB i wsp. Contribution of hepatic cytochrome P450 3A4 metabolic activity to the phenomenon of clopidogrel resisitance. Circulation 2004, 109: 1-6.
21. Lau WC, Waskell LA, Watkins LA i wsp. Atorvastatin reduces the ability of clopidogrel to inhibit platelet aggregation. Circulation 2003, 107: 32-37
22. Saw J, Steinhbubl SR, Berger PB i wsp. Lack of adverse clopidogrel atorvastatin clinical interaction from secondary analysis of a randomized, placebo-controlled clopidogrel trial. Circulation 2003, 108: 921-924.
23. Weinberg H, Gitt AK, Schiele R i wsp. Comparison of clinical benefits of clopidogrel therapy in patients with acute coronary syndromes taking atorvastatin versusu other statins therapies. Am J Cardiol 2003, 92: 285.
24. Mueller I, Besta F, Schulz C i wsp. Effects of statins on platelet inhibition by a high loading dose of clopidogrel. Circulation 2003, 108: 2195-2197.
25. Kastrati A, Mehilli J, Schuehlen H i wsp. A clinical trial with abciximab in elective percutaneous coronary intervention after pretreatment with clopidogrel. New Engl J Med 2004, 350: 232-238.
26
www.theheart.org HeartWire Jan 20, 2004.


powrót 

Patronowali nam