Wiedza i doświadczenie.
Jesteśmy z Państwem od 2000 roku.

Zaloguj się, żeby rejestrować się na seminaria i zbierać punkty         >

Ziarniniakowatość Wegenera (ZW)

Wegener's granulomatosis

Dr  Inez Tomaszewska, dr Milena Karasińska, dr n. med. Anna Doboszyńska*, Centrum Leczniczo Rehabilitacyjne 
I Medycyny Pracy "ATTIS", Warszawa,
 I * Akademia Medyczna, Wydział Nauki o Zdrowiu, kierownik Zakładu Chorób Wewnętrznych: dr hab. n. med. Anna Doboszyńska

Słowa kluczowe: ziarniniakowatość Wegenera, etiologia, patogeneza, ANCA, leczenie
Key words: WegenerŐs granulomatosis, etiology, pathogenesis, ANCA, therapy


Streszczenie
Ziarniniakowatość Wegenera jest rzadką chorobą o nieznanej etiologii, należącą do grupy martwiczych zapaleń naczyń krwionośnych. Proces chorobowy dotyczy głównie naczyń górnych i dolnych dróg oddechowych oraz nerek. Od 1954 r., aktualne do dzisiaj pozostają kryteria patomorfologiczne zaproponowane i nazwane przez Goodmana i Churga Ńtriadą WegeneraÓ. Rozpoznanie opieramy na objawach chorobowych, ponadto do rozpoznawania i monitorowania przebiegu ziarniniakowatości Wegenera stosujemy oznaczenie przeciwciał ANCA. Szybkie rozpoznanie i rozpoczęcie leczenia immunosupresyjnego znacznie poprawia rokowanie chorych.

ABSTRACT
Wegener's granulomatosis is a rare disease of unknown etiology belonging to the group of necrotizing vasculitides. The disease generally involves the upper and lower respiratory tract and kidneys. The pathomorphologic criteria proposed and named by Goodman and Churg as ŃWegenerŐs triadÓ have endured since 1954. The diagnosis is based on symptoms, besides the testing of ANCA is helpful in establishing and predicting  disease relapse. The outcome is considerably improved by quick diagnosis and immunosuppressive therapy.

Wstęp
Ziarniniakowatość Wegenera (ZW) jest rzadką chorobą, należącą do grupy martwiczych zapaleń naczyń małego i średniego kalibru (tętnic i żył), która prowadzi do uszkodzenia ważnych dla życia narządów poprzez ograniczenie dopływu do nich krwi i zniszczenia tkanek (1, 7).

Pierwsze doniesienia dotyczące choroby sięgają 1931 roku. Niemiec, Heinz Klinger, student medycyny opisał zapalenie naczyń zlokalizowanych w górnych i dolnych drogach oddechowych oraz nerkach. Kilka lat później niemiecki patolog, Friedrich Wegener przedstawił kolejne 3 przypadki zapalenia drobnych naczyń z martwiczymi ziarniniakami, które  stwierdził w bioptatach tkanek nosa, zatok, płuc i nerek.

Nazwę ziarniniakowatość Wegenera nadali chorobie Goodman i Churg w 1954 roku (3, 10). Oni też zaproponowali kryteria patomorfologiczne zwane Ńtriadą WegeneraÓ, na których opiera się definicja choroby.

Należą do niej:
1. martwicza ziarniniakowatość górnych i dolnych dróg oddechowych,
2. uogólnione martwicze zapalenie tętnic i żył w wielu narządach (prawie zawsze zajęte są płuca),
3. ogniskowe martwicze zapalenie kłębków nerkowych.

Epidemiologia
Nie ma szczegółowych danych epidemiologicznych. W USA występowanie choroby szacuje się na 1 przypadek na 30-50  tysięcy osób. Wskaźnik rocznej zachorowalności w Ameryce wynosi 2/1 mln. Kobiety chorują tak samo często jak mężczyźni. ZW może wystąpić w każdym wieku (5-91 lat), ale najczęściej w czwartej lub piątej dekadzie życia. Średni wiek pacjentów wynosi 41 lat. Wśród chorych 97% jest rasy kaukaskiej, 2% czarnej, 1% innych ras (27).

Etiologia i patogeneza
Etiologia ZW pozostaje nieznana (1, 7). Bierze się pod uwagę różne czynniki: środowiskowe (np. ekspozycja na krzem), zakaźne oraz leki (7, 18). Aby  jednak doszło do rozwoju choroby prawdopodobnie musi istnieć predyspozycja genetyczna (1, 2, 3, 7). Rozwój ZW ma związek ze zjawiskami immunologicznymi. W procesie zapalenia naczyń mogą odgrywać rolę drobnoustroje, które uszkadzają śródbłonek naczyń bezpośrednio lub pośrednio poprzez kompleksy immunologiczne czy superantygeny (7). Wiele bakterii i wirusów takich jak: gronkowiec złocisty, paciorkowiec grupy A, prątek gruźlicy, pałeczka odmieńca, wirus cytomegalii i inne są źródłem superantygenów. Jednym z proponowanych modeli patogenezy ZW jest wyzwolenie kaskady reakcji immunologicznych przez czynnik infekcyjny jakim może być gronkowiec złocisty. Wykazano, że około 60-70% chorych na ziarniniakowatość Wegenera jest nosicielami gronkowca złocistego (7, 11). Zakażenie uruchamia proces zapalny. Dochodzi do pobudzenia monocytów, które poprzez produkcję IL-1 i TNF-a powodują ekspresję cząstek adhezyjnych na prawidłowych granulocytach i komórkach śródbłonka naczyń, co łącznie z IL-8 wywołuje następnie chemotaksję granulocytów obojętnochłonnych i ich nadmierne gromadzenie się w łożysku naczyniowym. Pobudzone komórki śródbłonka poprzez wydzielanie czynnika tkankowego, czynnika aktywującego płytki-PAF, IL-1a raz prostacykliny prowadzą ponadto do uruchomienia kaskady krzepnięcia. W pobudzonych granulocytach białka zawarte w ziarniastościach cytoplazmy min. (PR-3, MPO) przemieszczają się z wnętrza cytoplazmy w pobliże błony komórkowej i stają się dostępne dla przeciwciał przeciwcytoplazmatycznych (ANCA).
Pobudzone granulocyty fagocytują bakterie, dochodzi do degranulacji ziarnistiści neutrofilów i uwolnienia PR-3 i innych enzymów, w następstwie martwicy tkanek. ANCA blokują też łączenie się inhibitora (a1 antytrypsyny) z PR-3, co prowadzi do trawienia ścian naczynia i otaczających tkanek. Superantygeny powodują, reaktywność limfocytów B w stosunku do PR-3 i produkcję patogennych ANCA, dodatkowo limfocyty Th wzmagają tę aktywność limfocytów B oraz zapoczątkowują reakcję zapalenia ziarniniakowatego. Odpowiedź humoralna i komórkowa najprawdopodobniej przebiega równocześnie. Na początku stwierdza się przewagę limfocytów Th 1, które mogą reagować z autoantygenami w ścianach naczyń i sąsiadujących tkanek i uwalniać  TNF-a oraz
interferon g. Interferon g pobudza makrofagi do wytwarzania  cytokin i toksycznych metabolitów, które uszkadzają tkanki i działają prozapalnie. W aktywnym stadium choroby stwierdza się wysokie stężenia INF-g i TNF-a. W późniejszym przebiegu ZW przeważają limfocyty Th 2 (7).

Rozpoznanie
Rozpoznanie ziarniniakowatości Wegenera jest trudne. Często nie stwierdza się typowej Ńtriady WegeneraÓ. Choroba może zajmować każdy narząd. Najczęściej (w 92%) są zajęte górne drogi oddechowe (ucho, nos, gardło i zatoki), następnie płuca (w 85%), nerki ( w 77%) i oczy (w 52%) (3, 5, 10).

Przebieg ZW jest dwufazowy. W pierwszej fazie zmiany chorobowe zajmują górne i dolne drogi oddechowe (9, 11). U około 1/3 pacjentów choroba ma łagodny początek i dopiero po miesiącach lub latach dochodzi do uogólnienia procesu  i gwałtownego pogorszenia stanu ogólnego chorych. Natomiast u pozostałych 2/3 początkowa faza choroby mija niezauważona, a pacjenci zgłaszają się w chwili, gdy zajętych jest już wiele narządów, a choroba jest bardzo zaawansowana.

U chorych mogą pojawić się (głównie w fazie uogólnienia procesu chorobowego) objawy ogólne pod postacią narastającego osłabienia, zmniejszenia wydolności fizycznej, chudnięcia, gorączki, nocnych potów, bólów mięśni i zapalenia stawów.

Górne drogi oddechowe są zajęte u ponad 90% pacjentów (w tym u 70% we wstępnej fazie choroby). Często pierwszą oznaką  ZW jest niedrożność nosa ze śluzowo-ropną wydzieliną i nawracającymi krwawieniami. W obrębie błony śluzowej nosa i gardła mogą pojawiać się uporczywe owrzodzenia z martwicą lub też nacieki o nierównej powierzchni,  łatwo krwawiące przy dotyku. Mogą one prowadzić do zniszczenia chrząstki, perforacji przegrody nosa, powstania przetok w obrębie nosogardła i zapadnięcia się grzbietu nosa (nos siodełkowaty).
Wrzodziejąco-martwicze ogniska czasem szerzą się na struktury kostne.

Ponad 90% chorych ma uporczywe zapalenie zatok obocznych nosa.
Często występuje surowicze zapalenie ucha środkowego, ubytki błony bębenkowej i niedosłuch, a nawet głuchota.

Spotyka się też przewlekłe zapalenie wyrostka sutkowatego z wytworzeniem perlaka. Opisywano (szczególnie u młodych kobiet, dzieci i młodzieży) podgłośniowe zwężenie krtani, które w 80% przypadków wymaga interwencji chirurgicznej.

W diagnostyce zmian dotyczących zatok obocznych nosa przydatne jest zdjęcie rentgenowskie zatok, a w wybranych przypadkach tomografia komputerowa i tomografia rezonansu magnetycznego.
W wycinkach pobranych z górnych dróg oddechowych do badania histopatologicznego (błona śluzowa nosa, zatok) dominują cechy ropnego zapalenia, które maskują zapalenie naczyń.

Płuca są zajęte u około 85% chorych (w pierwszej fazie choroby u około 45%). Pacjenci często skarżą się na duszność, kaszel, pobolewania w klatce piersiowej. Okresowo miewają krwioplucie. Niekiedy występują też masywne krwotoki z dróg oddechowych, które wiążą się z dużą śmiertelnością.

Około 1/3 chorych nie zgłasza dolegliwości ze strony układu oddechowego i dopiero badanie radiologiczne klatki piersiowej wykazuje zmiany. Można stwierdzić pojedyncze lub mnogie guzki o średnicy od 0,3 cm do 8 cm, czasem z ogniskami rozpadu i tworzeniem jam, cienie okrągłe i masy guzowate. Obserwuje się też zagęszczenia miąższowe o nieregularnych kształtach jak też nacieki plamiste z bezpowietrznością pęcherzyków spowodowaną krwawieniem pęcherzykowym. Czasem występuje niedodma, jako wynik niedrożności oskrzela. Do rzadkości należy powiększenie węzłów chłonnych wnęk i śródpiersia, odma samoistna spowodowana pęknięciem podopłucnowego guzka z jamą, jak też występowanie płynu w opłucnej, czy grzybniaka w jamie. Obraz radiologiczny na przestrzeni czasu może wykazywać dużą zmienność. Konieczne jest różnicowanie z procesem nowotworowym, gruźlicą, zapaleniem płuc.

Duże znaczenie w diagnostyce choroby ma tomografia komputerowa klatki piersiowej, umożliwiająca wykrycie zmian niewidocznych w Rtg. Bronchofiberoskopia może ujawnić zapalenie, owrzodzenia, blizny, zwężenia w obrębie tchawicy czy oskrzeli, nacieki pseudoguzowate. W przypadku krwawienia pęcherzykowego w BAL można znaleźć makrofagi obładowane hemosyderyną.

W badaniu histopatologicznym stwierdza się martwicę miąższu z ziarniniakami zapalnymi i zapaleniem naczyń (tzw. duże objawy morfologiczne) oraz objawy ze strony dróg oddechowych, oskrzeli, oskrzelików i miąższu (tzw. małe objawy). Najbardziej wartościowym materiałem jest wycinek płuca pobrany na drodze biopsji otwartej. Bioptaty pobrane z tchawicy i oskrzeli w czasie bronchoskopii są diagnostyczne  w 7 do 20% przypadków (27). Rozpoznanie choroby na podstawie  badania  histopatologicznego jest bardzo trudne i wymaga konsultacji doświadczonego patologa.

Ogniskowe zapalenie kłębków nerkowych występuje głównie w późniejszym okresie choroby i dotyczy 77-85% chorych (we wstępnej fazie tylko 11-18% pacjentów ma zajęte nerki). W osadzie moczu stwierdza się krwinkomocz, wałeczki z krwinek czerwonych, białkomocz. Zwiększeniu ulegają stężenia mocznika i kreatyniny (jest to zły czynnik rokowniczy). Może wystąpić zespół nerczycowy. Nawet przy zastosowaniu odpowiedniego leczenia często dochodzi do przewlekłej niewydolności nerek. Wielu chorych wymaga dializ i transplantacji nerek. Istotne znaczenie dla rozpoznania ma biopsja nerki, w której najczęściej stwierdza się zewnątrzwłośniczkową proliferację, bez lub z martwicą włóknikową, która poprzedza tworzenie półksiężyców (4, 9). Zmiany te nie są specyficzne.

Jedną z częstszych lokalizacji choroby (u ponad połowy pacjentów) jest narząd wzroku. U chorych stwierdza się zaczerwienienie i nastrzyknięcie naczyń spojówek i twardówek. Zajęte bywają poszczególne warstwy oka, może też wystąpić zapalenie gruczołów łzowych, niedrożność przewodów nosowo-łzowych, jednostronny lub obustronny wytrzeszcz z upośledzeniem ruchomości gałek ocznych, osłabienie ostrości wzroku, podwójne widzenie, perforacja rogówki, zapalenie nerwu wzrokowego, ślepota, a nawet zniszczenie gałki ocznej. Bardzo użyteczne w diagnostyce są tomografia komputerowa i tomografia rezonansu magnetycznego, które pomagają ustalić stopień zajęcia struktur anatomicznych i kości.

U 20% chorych występują zmiany skórne pod postacią wysypek, brunatnych przebarwień (leukocytoklastyczne zapalenie naczyń), wykwitów pęcherzykowych, grudek krwotocznych, owrzodzeń, zmian guzkowo-martwiczych, guzków podskórnych i wybroczyn. Pod paznokciami można czasem stwierdzić zmiany o wyglądzie drzazg (1). Opisywano silne bóle palców rąk, przebiegające z obrzękiem, zasinieniem oraz z krwotocznymi nadżerkami na opuszkach i ze zmianami martwiczymi, które były spowodowane przez zajęcie naczyń palców (23). Zmiany patologiczne mogą obejmować też śluzówki jamy ustnej i zewnętrznych narządów moczowo-płciowych. Zmiany skórne często zwiastują zajęcie nerek.

Inne objawy
Bóle stawów mogą być główną dolegliwością zgłaszaną przez chorych. Może być zajęty jeden lub wiele stawów, symetrycznie lub asymetrycznie. Choroba przebiega z bólem i obrzękiem, ale bez destrukcji kostnej. Zapalenie stawów jest dość czułym wskaźnikiem aktywności choroby.

Zajęcie układu sercowo-naczyniowego należy do rzadkich powikłań, choć niektórzy uważają, że choroba o tej lokalizacji ma na ogół bezobjawowy  przebieg, co też wpływa na mniejszą wykrywalność. W większości przypadków, gdy występują powikłania ze strony układu sercowo-naczyniowego, zajęte są już na ogół górne i dolne drogi oddechowe oraz nerki. Choroba może zajmować mięsień serca, osierdzie, wsierdzie, może powodować ziarniniakowe zapalenie zastawek oraz zapalenie naczyń wieńcowych, które bywa powodem zawału serca. Wegetacje na zastawkach serca wymagają różnicowania z bakteryjnym zapaleniem wsierdzia. Opisywane były też  zaburzenia rytmu serca i przewodzenia wynikające z uszkodzenia  układu bodźcowo-przewodzącego.
Rzadko też dochodzi do zajęcia obwodowego i ośrodkowego układu nerwowego. Opisywano porażenia nerwów czaszkowych, polineuropatię, zajęcie opon mózgowo-rdzeniowych,  krwotok podpajęczynówkowy, krwiak podtwardówkowy, zawał mózgu (3, 25, 26).

U części chorych (na ogół w późnej fazie choroby) występują dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego pod postacią napadowych bólów brzucha, nudności, wymiotów czy biegunki. Zdarzają się krwawienia z górnego i z dolnego odcinka przewodu pokarmowego oraz perforacje jelit. Opisywano też zajęcie otrzewnej i śledziony.
ZW będąc chorobą powodującą zapalenie naczyń może w zasadzie zajmować każdy narząd. Istnieją doniesienia o lokalizacji choroby w układzie moczowo-płciowym, sutkach, śliniankach.

Badania laboratoryjne
Wyniki badań laboratoryjnych są mało charakterystyczne. Na ogół stwierdza się niedokrwistość oraz zwiększoną liczbę leukocytów z przewagą granulocytów obojętnochłonnych. W części przypadków wykazano średnio nasiloną eozynofilię. Może  występować zwiększona liczba płytek krwi oraz gammaglobulin. OB jest najczęściej znacznie przyśpieszone. We wstępnej fazie choroby wskaźniki zapalenia (OB, leukocytoza, CRP) jak również morfologia mogą pozostawać jeszcze w granicach normy. U chorych, u których choroba zajęła nerki stwierdza się zwiększone stężenia mocznika i kreatyniny oraz zmiany w osadzie moczu pod postacią białkomoczu, krwinkomoczu oraz wałeczków z krwinek czerwonych.

Przeciwciała ANCA (Antinuclear Cytoplasmic Antibodies) zostały opisane po raz pierwszy w 1982 r., są to autoprzeciwciała skierowane przeciwko białkom (gł. enzymom) zawartym w ziarnistościach cytoplazmy granulocytów obojętnochłonnych i monocytów. Przyczyna ich powstawania jest nieznana. Prawdopodobnie indukuje je długotrwała i nietypowa prezentacja antygenów, które w warunkach zdrowia są niedostępne dla układu odpornościowego. Przeciwciała ANCA są przydatne do rozpoznawania i monitorowania niektórych zapaleń małych i średnich naczyń. Antygenami dla ANCA są enzymy proteolityczne bądź biorące udział w reakcjach utleniania. Istotne znaczenie kliniczne mają przeciwciała ANCA przeciwko proteinazie 3 (PR3) i mieloperoksydazie (MPO). Ich biologiczna rola polega na degradacji lub detoksykacji substancji produkowanych przez drobnoustroje chorobotwórcze.

Istnieją 2 metody wykrywania przeciwciał ANCA: metoda immunofluorescencji (IF) i ELISA. Na podstawie typów fluorescencji wyróżnia się następujące typy przeciwciał ANCA: typ okołojądrowy - pANCA (perinuclearANCA) oraz ziarnisty cytoplazmatyczny - cANCA (cytoplasmicANCA), atypowe cANCA oraz atypowe ANCA (xANCA) (2, 3).
Typ pANCA jest charakterystyczny dla przeciwciał przeciwko MPO, natomiast typ cANCA związany jest z przeciwciałami  przeciwko PR3. Metoda ELISA umożliwia wykrycie przeciwciał ANCA przeciwko konkretnemu białku (MPO, PR3, i inne).

W praktyce klinicznej przeciwciała ANCA są wykorzystywane głównie w rozpoznawaniu i monitorowaniu przebiegu ZW (gdzie u większości pacjentów stwierdza się przeciwciała cANCA anty PR3) oraz mikroskopowego zapalenia naczyń (częściej stwierdzane przeciwciała pANCA anty MPO).

Zgodnie z konsensusem Międzynarodowej Grupy Ekspertów ds. ANCA testem wykonywanym u każdego nowodiagnozowanego pacjenta powinna być IF (2, 3). W wypadku uzyskania wyniku dodatniego, bez współistniejących przeciwciał przeciwjądrowych test ten może być użyty do dalszego monitorowania chorego. W przypadku otrzymania wyniku ujemnego lub wątpliwego należy wykonać test ELISA celem wykrycia przeciwciał  anty PR3 i anty MPO. Optymalne jest wykonywanie zarówno IF jak i ELISA u każdego nowodiagnozowanego pacjenta, gdyż istnieje grupa chorych u których wyniki IF i ELISA nie pokrywają się.

Swoistość oznaczeń cANCA anty PR3 metodą immunofluorescencji u osób z ZW jest wysoka i wynosi powyżej 95%, jakkolwiek czułość tej metody waha się w zależności od fazy i typu ZW: u pacjentów z aktywną, klasyczną postacią ZW wynosi 90-98%, w postaci ograniczonej lub nieaktywnej 65-70%, natomiast w okresie remisji czułość oznaczeń cANCA wynosi poniżej 35% (3,10).

Fałszywie dodatnie wyniki ANCA są stwierdzane w przebiegu innych procesów zapalnych naczyń, do takich należą między innymi: mikroskopowe zapalenie naczyń, zespół Churg - Strauss, guzkowe zapalenie tętnic, gwałtownie postępujące kłębkowe zapalenie nerek. Należy również podkreślić, że obecność fałszywie dodatnich oznaczeń ANCA stwierdza się również w wielu chorobach układowych, zakaźnych i nowotworowych (amebiaza, HIV, mukowiscydoza, mykobakteriozy, colitis ulcerosa, SLE, rak płuca, sarkoidoza, autoimmunologiczne zapalenie wątroby i inne).

Stężenie cANCA dobrze koreluje z aktywnością procesu chorobowego, nie koreluje natomiast z rozległością zmian. Nie należy porównywać mian u różnych chorych. Zwiększenie miana przeciwciał ANCA na ogół poprzedza wznowę choroby, ale nie upoważnia to do wdrożenia lub intensyfikacji leczenia (konieczne jest współistnienie klinicznych objawów choroby). Uważa się, że chorzy w okresie remisji z trwale wykrywalnymi ANCA mają większe ryzyko wznowy niż chorzy bez cANCA. Należy jednak pamiętać, że u części pacjentów z ZW nie stwierdza się przeciwciał ANCA.

Ze względu na wysoką swoistość przeciwciał ANCA anty PR3 (powyżej 95%), niektórzy autorzy sugerują,  przy sugestywnym obrazie klinicznym i dodatnim mianie przeciwciał ANCA anty PR3 rozpoznanie ZW bez wykonywania biopsji zajętych narządów.

Podsumowując należy podkreślić, że właściwe wykorzystanie badań ANCA wymaga ostrożnej interpretacji i rozważenia prezentowanych przez chorego objawów klinicznych.

Leczenie
W przypadku ZW szybkie rozpoznanie i rozpoczęcie leczenia jest niezwykle istotne, gdyż średnia długość życia chorych nie leczonych wynosi 5 miesięcy, a przy zastosowaniu samego prednisonu 12,5 miesiąca. Wprowadzony schemat leczenia skojarzonego przy zastosowaniu cyklofosfamidu i prednisonu znacznie poprawił rokowanie chorych - u 91% pacjentów występuje znaczna poprawa kliniczna, 75% uzyskuje remisję.  Wśród chorych leczonych u 87% pacjentów obserwowano przeżycie od 6 miesięcy do 24 lat (3, 27).

Tym nie mniej należy pamiętać, że 50% remisji związanych jest z 1 lub więcej nawrotami choroby. Ponadto chorzy ci obarczeni są wysokim ryzykiem zgonu związanym z powikłaniami choroby (86%) oraz działaniami niepożądanymi stosowanego leczenia (42%) (27).

Lekiem najbardziej skutecznym dla indukcji remisji jest cyklofosfamid, ale jego długotrwałe stosowanie jest ograniczone przez kumulacyjny toksyczny efekt. Do najważniejszych działań niepożądanych należą: brak miesiączek/niewydolność jajników (57%), supresja szpiku kostnego/zakażenia (46%), krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego (43%), rak pęcherza moczowego (3%), łysienie (17%), choroby mieloproliferacyjne (2%), chłoniak (1%) (3).

Na początku leczenia chorzy otrzymują jednoczasowo cyklofosfamid i prednison. Cyklofosfamid jest podawany codziennie p.o. (3 mg/kg/dzień, u osób starszych 2 mg/kg/dzień) do momentu uzyskania remisji, następnie leczenie jest kontynuowane jeszcze przez okres co najmniej 1 roku. Wówczas stopniowo dawka jest zmniejszana i lek jest odstawiany lub jest utrzymywana dawka przy której nie występują objawy choroby. Prednison stosowany jest codziennie w dawce p.o. 1 mg/kg przez okres od 2 do 4 tygodni, następnie co drugi dzień przez okres 1-2 miesięcy. Stopniowo zmniejsza się dawkowanie leku tak, aby po 6 miesiącach dawka leku wynosiła 20 mg/kg  co drugi dzień. Dąży się do odstawienia leku w okresie 6-12 miesięcy. W sytuacji, gdy podczas leczenia cyklofosfamidem wystąpią działania niepożądane podejmuje się alternatywne metody dawkowania jak np. stosowanie cyklofosfamidu w pulsach dożylnych raz w miesiącu.

Wielu klinicystów u chorych stabilnych zastępuje cyklofosfamid azatiopryną na 3 miesiące (18). The European Vasculitis Study Group przygotowała obecnie wiele wieloośrodkowych randomizowanych kontrolowanych badań celem oceny różnych sposobów leczenia immunosupresyjnego w terapii zapaleń naczyń. Jedno z zakończonych już badań potwierdziło, że azatiopryna jest równie skuteczna jak cyklofosfamid w podtrzymywaniu remisji po 3 miesiącach leczenia (18). Obecnie prowadzonych jest wiele badań oceniających skuteczność innych leków w terapii ZW. Podejmowane są terapie eksperymentalne przy zastosowaniu: chlorambucilu, immunoglobulin, cyklosporyny, etoposydu, inhibitorów TNF, estru kwasu mykofenolowego (mofetil mycophenolate), levamisolu.
U pacjentów, u których nie występuje bezpośrednie zagrożenie życia w przebiegu ZW stwierdzono dobre efekty leczenia małymi dawkami metotreksatu i glikokortykoidów (28).

Chorzy z izolowanymi objawami dotyczącymi zatok mogą nie wymagać ogólnoustrojowej terapii immunosupresyjnej.

Podgłośniowe zwężenie krtani związane z przebiegiem choroby często nie zmniejsza się w trakcie leczenia i może wymagać interwencji mechanicznej lub chirurgicznej.

Nawrót choroby może być związany z zakażeniem, a nawet kolonizacją dróg oddechowych np. przez Staphylococcus aureus. W związku z tym zaleca się stosowanie trimetoprimu/sulfametoksazolu u chorych z ZW jako leczenie uzupełniające niezależnie od leczenia podstawowego (1, 28).

W przypadku pacjentów z chorobą o przebiegu piorunującym jak np. niewydolność nerek wymagającą dializoterapii lub krwotok do pęcherzyków płucnych, można uzyskać dodatkową korzyść z zastosowania plazmaferezy oraz pulsów methylprednisolonu (500-1000 mg/d w 3 bolusach co drugi dzień).

Ze względu na osłabienie układu immunologicznego u tych chorych leczeniem immunosupresyjnym, należy pamiętać o regularnym stosowaniu szczepień przeciwko grypie oraz zakażeniom pneumokokowym.
Jakkolwiek podstawowe zasady leczenia ziarniniakowatości Wegenera są w zasadzie jednakowe dla wszystkich chorych, to istotne jest modyfikowanie leczenia w zależności od stopnia jej zaawansowania. Niezwykle ważna jest dobra współpraca lekarza z pacjentem. Niezbędny jest bliski, długoletni kontakt, obserwacja chorego w remisji i po zakończeniu leczenia. Takie postępowanie pozwoli na wczesne wykrycie nawrotu choroby i wdrożenie leczenia.

Piśmiennictwo:
1. Rowińska-Zakrzewska E, Wiatr E, Pirożyński M. Choroby śródmiąższowe płuc, a-medica press. 2001, 206-215.
2. Demkow U. Znaczenie przeciwciał ANCA w rozpoznawaniu i monitorowaniu zapaleń naczyń, Medical Science, Wyd. 2, Pulmonologia. 2002, 50-53.
3. Yi E. S, Colby TV. WegenerŐs Granulomatosis, Seminars in diagnostic Pathology, 2001, 18: 34-36.
4. Rihova Z i wsp. Multiple extrarenal complications of WegenerŐs granulomatosis, Case Rep. Clin. Pract. Rev. 2002, 3: 1-4.
5. Uppal S, Saravanappa N, Davis JP i wsp. Pulmonary WegenerŐs granulomatosis misdiagnosed as malignancy, BMJ, 2001, 322: 89-90.
6. Blundell AG, Roe S. WegenerŐs granulomatosis presenting as pleural effusion, BMJ, 2003, 327: 95-96.
7. Wiatr E, Gawryluk D. Nowe aspekty patogenezy ziarniniakowatości Wegenera, Pneumonol. Alergol. Pol. 2002, 70: 5-6, 326-333.
8. Wojciechowski I, Piotrowski S, Zaniewska-Kulesza I, Komorowska E. Przypadek choroby Wegenera z lokalizacją w obrębie nosa, ucha i krtani, Otolaryngologia Polska. 2001, 3: 323-326.
9. Idasiak-Piechocka I, Oko A, Łochyńska K i wsp. Przypadek gwałtownie postępującego kłębuszkowego zapalenia nerek w przebiegu choroby Wegenera, Polskie Archiwum Medycyny Wewnętrznej. 2000, 3-4: 195-200.
10. Benendo-Kapuścińska B, Święcicka D, Wojciechowski A, Decker A. Ziarniniakowatość Wegenera - obraz kliniczny, rozpoznanie, metody diagnostyczne, Pol. Przegl. Radiol. 2000, 65: 57-61.
11. Sobiecka M. Ziarniniakowatość Wegenera, Nowa Medycyna. Rok 1998, 8: 31-36.
12. Remiszewski P, Broniek A, Roszkowski K, Pawlicka L. Rozlane krwawienia pęcherzykowe w przebiegu ziarniniakowatości Wegenera, Pneumonologia i Alergologia Polska.1996, 64: 1-2, 71-77.
13. Osóbka-Morawska A, Dobrzyński P, Zawadzka R. Trudności w rozpoznawaniu ziarniniakowatości Wegenera, Wiadomości Lekarskie. 1996, 69, 7-12, 97-101.
14. Zielonka TM, Piotrowska B, Mlekodaj S i wsp.Trudności w rozpoznawaniu organicznej postaci ziarniniakowatości Wegenera, Polski Tygodnik Lekarski.1994, 69: 18-19, 429-431.
15. Pawełczyk M, Kolebacz B, Stryjewska-Makuch G. Ziarniniakowatość Wegenera o gwałtownym przebiegu, Otolaryng. Pol. 1997, 3: 337-340.
16. Dąbrowski A, Droszcz W. WegenerŐs granulomatosis - clinical analysis of 18 patients group, Med. Sci Monit. 2000, 6: 151-157.
17. Paus-Jenssen ES, Cockroft DW. A case report of Wegener granulomatosis for 30 years, Annals of Allergy, Asthma, & Immunology,  2003, 91: 82-85.
18. Griffith M, Brett S.The pulmonary physician in critical care. Illustrative case 3: Pulmonary vasculitis, Thorax 2003, 58: 543-546.
19. Kupeli E, Mehta AC. Late endobronchial WegenerŐs granulomatosis, Journal of Bronchology. 2002, 9: 125-126.
20. Murakami A, Motomura N i wsp. Coronary - coronary bypass and pulmonary artery reconstruction related to Wegener granulomatosis in a 22- year- old woman, The Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery, Vol. 125, 3, 721-722.
21. Mikaszewski B, Narożny W, Lewandowski D i wsp. Nietypowy przebieg choroby Wegenera - opis przypadku, Otolaryngologia Polska. 1994, 48: 218-221.
22. Krzemień S, Wacławik A, Hołowiecki J, Strzelczyk S. Korzystny wynik immunosupresyjnego leczenia skojarzonego z użyciem cyklosporyny w przypadku ziarniniaka Wegenera o szczególnie ciężkim przebiegu, Polski Tygodnik Lekarski. 1994, 69: 18-19, 427-428.
23. Wawrzyńska L, Sawionek I, Filipecki S. Ziarniniakowatość Wegenera. Opis trzech przypadków o odmiennym obrazie klinicznym, Pneumonologia i Alergologia Polska. 1996, 64: 1-2, 78-84.
24. Left RD, Hellman RN, Mullany CJ. Acute aortic insufficiency associated with Wegener granulomatosis, Mayo Clin. Proc. 1999, 74: 897-899.
25. Kowalska B, Stankiewicz C, Ożdziński W. Przyczynek do kazuistyki ziarniniaka Wegenera, Otolaryngologia Polska. 1993, 47: 412, 482-485.
26. Ossi E, Rossanese A, Casagrande F i wsp. Predictive value of ANCA in atypical primary brain localization of WegenerŐs granulomatosis, Sarcoidosis vasculitis and diffuse lung diseases. 2002, 19: 78-80.
27. A service of the US. National Library Of Medicine and the  National Institutes Of Health,
www.nih.gov/medlineplus/wegenersgranulomatosis.htm
28. Langford CA, Hoffman GS. WegenerŐs Granulomatosis, Thorax. 1999, 55: 624-637.


powrót 

Patronowali nam